日前，Loxo Oncology公司在2018年第19屆世界肺癌大會上，宣布了該公司的在研藥物L(fēng)OXO-292，在治療RET融合陽性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的全球性1/2期臨床試驗的最新中期結(jié)果。試驗結(jié)果提供了LOXO-292表現(xiàn)出持久活性的初步證據(jù)。
在編碼RET蛋白激酶的基因上出現(xiàn)的變異包括融合和激活性點突變，這會導(dǎo)致RET信號通路過度激活和無法控制的細(xì)胞增長。RET融合在大約2%的NSCLC中出現(xiàn)，而激活性RET點突變在大約60%的甲狀腺髓樣癌（MTC）中出現(xiàn)。攜帶RET融合或RET點突變的腫瘤主要依靠這一激活的蛋白激酶來支持他們的增殖和生存，因此他們對靶向RET的小分子抑制劑非常敏感。
Loxo公司研發(fā)的LOXO-292是一種口服，特異性RET抑制劑。它不但能夠抑制天然RET信號通路，而且可以抑制腫瘤可能產(chǎn)生的抗性機制。而這些抗性機制是限制其它療法療效的重要原因。LOXO-292已經(jīng)獲得FDA授予的突破性療法認(rèn)定。
腫瘤中RET基因變異的兩種主要方式
在名為LIBRETTO-001的開放標(biāo)簽1/2期臨床試驗中，攜帶RET融合的NSCLC患者，RET點突變的MTC患者和其它RET活性上升的癌癥患者接受了LOXO-292的治療。這些患者都已經(jīng)接受過多種前期系統(tǒng)性療法。39%的患者接受過鉑基化療和PD-1或PD-L1抑制劑療法。
最新的中期數(shù)據(jù)分析表明，在38名攜帶RET融合的NSCLC患者中，26名患者出現(xiàn)客觀緩解（依據(jù)RECIST 1.1）?？偩徑饴蕿?8%（26/38）（95% CI：51%-83%）。在26名出現(xiàn)緩解的患者中，96%（25/26）的患者仍然在接受治療，92%（24/26）的患者仍處于緩解期。仍在接受治療的患者的中位隨訪期為9.5個月。緩解期最長的一位患者已經(jīng)接受治療超過14個月。
LOXO-292部分臨床試驗數(shù)據(jù)
“我很高興能夠與肺癌世界大會的與會者分享LOXO-292治療RET融合陽性肺癌患者的療效，”哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院的醫(yī)學(xué)教授兼丹娜-法伯癌癥研究所（Dana-Farber Cancer Institute）胸部腫瘤學(xué)家Geoffrey R. Oxnard博士說：“今天的數(shù)據(jù)為LOXO-292能夠在接受過多次治療的患者中表現(xiàn)出持久的療效提供了令人鼓舞的證據(jù)。”
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