胰 腺導(dǎo)管腺癌是胰 腺癌中最為常見的類型,是眾所周知的致命性疾病。胰 腺癌在全身癌癥中的發(fā)病率比起肺癌、胃癌、直腸癌等，算不上“主流”，但是由于它“霸道”地藏匿在腹腔中心，導(dǎo)致胰 腺上一旦生長了腫瘤就會對周圍器官產(chǎn)生很大影響，治療難度非常大，預(yù)后效果也不理想。再加上胰 腺癌早期癥狀很少，因此疾病通常在晚期(IV期)被診斷，只有1/4的一線胰 腺癌患者生存期超過1年，不足10%的患者生存期超過了5年，這使得胰 腺癌成為名副其實的“癌癥之王”。美國作家埃德加·斯諾、《人鬼情未了》男主角帕特里克、歌王帕瓦羅蒂、原國務(wù)院副總理黃菊、九段棋手陳祖德等大家所熟知的人物，盡管聲名顯赫，也擁有優(yōu)越的醫(yī)療條件，最后也都還是沒能從胰 腺癌的魔爪下覓得生機。
CAR-T，嵌合抗原受體T細(xì)胞，是目前較為有效的惡性腫瘤的治療方式之一。和其它免疫療法類似，它的基本原理就是利用病人自身的免疫細(xì)胞來清除癌細(xì)胞，但是不同的是，這是一種細(xì)胞療法，而不是一種藥。CAR-T細(xì)胞免疫療法已成功治療了一些白血病病例和淋巴瘤，但由于缺乏避免脫靶的腫瘤特異性抗原，它們對實體瘤的功效極為有限。CAR-T的工作原理是收集患者的T細(xì)胞并利用基因工程中對其進(jìn)行修改，加入一個能識別腫瘤細(xì)胞并同時激活T細(xì)胞的嵌合抗體，得到CAR-T細(xì)胞并將其注射回患者體內(nèi)，以便識別癌細(xì)胞。該療法看上去似乎很完美，但CAR-T在治療胰 腺癌上卻遇到了瓶頸。首先，胰 腺癌的特殊腫瘤微環(huán)境TME為腫瘤建立了一個保護(hù)傘將T細(xì)胞“拒之門外”，導(dǎo)致CAR-T細(xì)胞疲憊或無反應(yīng)。其次，腫瘤抗原在正常組織存在低水平表達(dá)，因此CAR-T容易造成誤傷，導(dǎo)致實體瘤**，比如其識別肺上皮細(xì)胞上表達(dá)的低水平HER2而引起呼吸衰竭。
近日，科學(xué)家發(fā)明了一種可切換的CAR-T細(xì)胞免疫療法，并在小鼠模型身上進(jìn)行了實驗?？茖W(xué)家將IV期PDAC患者的細(xì)胞移植到小鼠體內(nèi)，來模擬PDAC的侵襲性的特征，包括嚴(yán)重的肝和肺轉(zhuǎn)移。“可切換的CAR-T”結(jié)合了胰 腺癌細(xì)胞表面獨有的Fab抗原誘導(dǎo)產(chǎn)生的抗體，該抗體因此能夠特異性識別胰 腺癌細(xì)胞并活化T細(xì)胞來消滅腫瘤，但由于其半衰期低、免疫原性有限，在消滅腫瘤之后就失效，所以自然不會傷及無辜。“實驗結(jié)果表明CAR-T細(xì)胞療法成功地消除了胰 腺癌小鼠體內(nèi)的腫瘤！該成果發(fā)表在歐洲消化病學(xué)期刊《Gut》上(doi:10.1136/gutjnl-2018-316595)。
國內(nèi)外CAR-T治療研發(fā)動態(tài)
目前CAR-T 是腫瘤精準(zhǔn)治療的熱點前沿領(lǐng)域，縱觀全球，2017年FDA批準(zhǔn)上市的CAR-T治療產(chǎn)品有諾華的Kymriah和Kite Pharma的Yescarta。2 個產(chǎn)品都以CD19 蛋白為靶點，該靶點是CAR-T技術(shù)研究相對成熟也是研發(fā)最熱門的靶點。從全球已進(jìn)入臨床階段的產(chǎn)品來看，CAR-T的研發(fā)主要基中在新靶點和新適應(yīng)癥的拓展，如由血液腫瘤向?qū)嶓w瘤進(jìn)階，預(yù)計未來將陸續(xù)有針對不同腫瘤的CAR-T產(chǎn)品上市
伴隨CAR-T在國際上的快速發(fā)展，我國細(xì)胞免疫療法也逐漸步入正軌。截至2018年5月，國內(nèi)14家企業(yè)的20個CAR-T項目臨床申請獲得CDE 受理，其中，南京傳奇生物的CAR-T 療法獲得國內(nèi)首個按藥物申報的臨床批件。預(yù)計未來3-5 年，國產(chǎn)CAR-T 產(chǎn)品將陸續(xù)上市。
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