昨天吉利德科學(xué)與合作者比利時(shí)生物技術(shù)公司Galapagos的JAK1抑制劑filgotinib在一個(gè)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎二期臨床達(dá)到所有試驗(yàn)終點(diǎn)，高劑量組24周達(dá)到ACR20患者比例為69%、臨床控制率為31%，這比業(yè)界預(yù)期療效略好。今天施貴寶則公布了其Tyk2抑制劑BMS-986165的一個(gè)銀屑病的二期臨床結(jié)果，高劑量組用藥12周有75%患者達(dá)到PASI75（75%緩解）。小分子自身免疫疾病藥物來勢(shì)兇猛。
自身免疫疾病是一組復(fù)雜的慢性疾病，因?yàn)槎喾N遺傳、環(huán)境因素的復(fù)雜組合導(dǎo)致免疫系統(tǒng)對(duì)自身組織的識(shí)別能力或應(yīng)答調(diào)控能力下降，造成對(duì)自身組織的免疫攻擊。早期藥物只是控制癥狀，如RA使用止痛藥、一型糖尿病注射胰島素。因?yàn)檫@類疾病機(jī)理非常復(fù)雜，所以即使到現(xiàn)在也只能粗線條控制。但機(jī)理再復(fù)雜也有主次因素，畢竟這些免疫反應(yīng)還需要具體的生物分子來操刀執(zhí)行。TNF是最先確證的細(xì)胞因子靶點(diǎn)，針對(duì)這個(gè)靶點(diǎn)的藥物是現(xiàn)在銷售的一個(gè)藥物家族。后來上市的IL17、IL23抗體也非常成功。
但是這些抗體藥物需要注射，所以制藥界早就開始尋找這些通路上的小分子靶點(diǎn)。JAK家族激酶是這些細(xì)胞因子介導(dǎo)免疫物質(zhì)表達(dá)的關(guān)鍵信號(hào)傳遞蛋白，這些細(xì)胞因子與受體結(jié)合后會(huì)激活JAK，JAK再磷酸化下游STAT家族蛋白誘導(dǎo)基因表達(dá)。輝瑞最早上市了JAK1/3抑制劑Tofacitinib (商品名Xeljanz)，這是第一個(gè)腫瘤以外的激酶抑制劑藥物，對(duì)當(dāng)時(shí)激酶抑制劑開發(fā)起了很大的激勵(lì)作用，說明激酶抑制劑**可以控制到慢性病患者可以容忍的程度。后來Incyte上市了用于血小板自身免疫疾病的JAK2抑制劑ruxolitinib (商品名Jakafi)，今年禮來/Incyte上市了JAK1/JAK2抑制劑baricitinib（商品名Olumiant）。新基還上市了PDE4抑制劑Otezla，這個(gè)藥物抑制TNF合成，去年因?yàn)殇N售不理想誘發(fā)新基股票跳水。另一個(gè)令無數(shù)廠家欲哭無淚的靶點(diǎn)p38雖然非常吸引人，但最后成為制藥界最毀人不倦的靶點(diǎn)之一。
Tyk2也是JAK家族一員，介導(dǎo)IL23、IL12的信號(hào)傳導(dǎo)，增強(qiáng)Th17免疫細(xì)胞功能。因?yàn)镮L23、IL17抗體藥物都已上市，所以這是一個(gè)高度確證靶點(diǎn)。但是這幾個(gè)JAK家族蛋白結(jié)構(gòu)很接近，所以選擇性一直是個(gè)技術(shù)難題。JAK全名叫Janus kinase，取自希臘神話里的雙面神Janus (雅努斯)。這是因?yàn)镴AK有兩個(gè)蛋白域，其中一個(gè)是正常激酶、而另一半雖然結(jié)構(gòu)與激酶基本一致但無酶活性，是個(gè)調(diào)控蛋白域（叫偽激酶）。所以當(dāng)年JAK默默無聞時(shí)有人諷刺它是Just Another Kinase的縮寫是不嚴(yán)肅的。今天施貴寶的這個(gè)化合物就是這個(gè)偽激酶配體，所以選擇性較高。這是現(xiàn)在小分子藥物發(fā)現(xiàn)熱點(diǎn)之一的別構(gòu)抑制劑設(shè)計(jì)的一個(gè)特殊情況，這也是第一個(gè)進(jìn)入臨床的偽激酶抑制劑。
這些小分子藥物的主要優(yōu)勢(shì)是可以口服，但現(xiàn)在皮下注射藥物的注射技術(shù)已經(jīng)非常成熟，所以障礙并沒有以前那樣明顯。Xeljanz已上市多年但并未對(duì)TNF大分子藥物造成太大威脅，現(xiàn)在甚至已經(jīng)有了對(duì)使用方便性更敏感的注射減肥藥。即使是慢性病現(xiàn)在療效和安全性也還是市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)的主要砝碼，這些小分子藥物雖然來勢(shì)兇猛但仍然要在三期臨床中證明自己不僅只有口服優(yōu)勢(shì)。
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