對于膠質(zhì)母細(xì)胞瘤而言，免疫療法面臨著一個特殊挑戰(zhàn)——血腦屏障會阻攔T細(xì)胞進(jìn)入大腦，以免發(fā)生可能危及生命的腦部炎癥。這一“保護(hù)措施”在正常情況下是有益的，但是它會阻止T細(xì)胞到達(dá)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤處，從而讓免疫療法無“用武之地”。
9月5日，《Nature》期刊最新發(fā)表了一篇題為“A homing system targets therapeutic T cells to brain cancer”的文章，揭示了由貝勒醫(yī)學(xué)院的科學(xué)家們領(lǐng)導(dǎo)的一個多機(jī)構(gòu)國際研究團(tuán)隊完成的一項最新解決策略：改造T細(xì)胞，使其能夠通過血腦屏障，并浸潤腦部腫瘤組織，最終有效對抗癌細(xì)胞。
貝勒醫(yī)學(xué)院細(xì)胞與基因治療中心兒科副教授Nabil Ahmed表示：“T細(xì)胞免疫療法是一個新興領(lǐng)域，已經(jīng)在癌癥以及其他疾病領(lǐng)域展現(xiàn)出很大的潛力。然而，治療性T細(xì)胞對靶點(diǎn)的有效定位仍然是一個主要的限制因素，特別是腦瘤。”
01
找到腦瘤的“免疫逃逸”機(jī)制
腦炎的發(fā)生源于本該排除在腦外的T細(xì)胞通過了血腦屏障的阻攔。這一過程是一個復(fù)雜而協(xié)同的遷移過程，需要在血液中循環(huán)的活躍T細(xì)胞附著于血管內(nèi)皮細(xì)胞上。這一附著依賴于T細(xì)胞表面的配體分子和內(nèi)皮細(xì)胞上的ALCAM、ICAM-1和VCAM-1等細(xì)胞黏附分子的結(jié)合。
這些細(xì)胞黏附分子在腦組織中的表達(dá)高于正常水平。ALCAM與T細(xì)胞配體CD6的結(jié)合會阻斷T細(xì)胞通過血管的進(jìn)程，允許ICAM-1和VCAM-1隨后結(jié)合。一旦T細(xì)胞通過與細(xì)胞黏附分子結(jié)合達(dá)到“臨界閾值”，T細(xì)胞就能夠在內(nèi)皮細(xì)胞之間遷移，從而離開血管進(jìn)入大腦。
然而，在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中，腦血管系統(tǒng)會發(fā)生改變——過度表達(dá)ALCAM，ICAM-1和VCAM-17表達(dá)很少或者不表達(dá)。這一“逃逸”改變可能是為了幫助腫瘤逃避T細(xì)胞的識別和抓捕。
科學(xué)家們推測，如果我們能夠增加膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的T細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞之間的粘附，類似于腦炎進(jìn)程，那么就有可能讓T細(xì)胞進(jìn)入大腦。
02
讓T細(xì)胞“歸巢”，進(jìn)入大腦
埃及兒童癌癥醫(yī)院的首席研究員Heba Samaha及其團(tuán)隊推斷，通過改造T細(xì)胞，使其能夠更牢固地與ALCAM結(jié)合，從而增強(qiáng)T細(xì)胞在內(nèi)皮中的錨定作用，最終克服血腦屏障的“僵局”。
為了驗證猜想，研究團(tuán)隊試圖改造T細(xì)胞，給予它們必要的“分子鑰匙”，以便克服腫瘤的逃逸機(jī)制，從而達(dá)到對抗腫瘤的效果。
他們對T細(xì)胞上的CD6配體進(jìn)行改造——合成了“歸巢CD6”（homing-system CD6，HS–CD6），促使單個配體之間能夠相互作用，從而產(chǎn)生多分子蛋白。
研究人員使用逆轉(zhuǎn)錄病毒將合成的配體引入T細(xì)胞，他們發(fā)現(xiàn)，T細(xì)胞表面的HS–CD6會增強(qiáng)T細(xì)胞與表達(dá)ALCAM的內(nèi)皮細(xì)胞之間的黏附，從而促進(jìn)遷移的發(fā)生。
具體而言，與ALCAM結(jié)合后，HS–CD6會激活T細(xì)胞上的SLP-76蛋白，后者會促使LFA-1蛋白移動到細(xì)胞表面，并與內(nèi)皮細(xì)胞上的少量ICAM-1分子結(jié)合，進(jìn)一步增強(qiáng)T細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞之間的結(jié)合。這些分子變化會激活FAK（一種調(diào)控T細(xì)胞肌動蛋白網(wǎng)絡(luò)的蛋白），促使T細(xì)胞能夠擠進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞之間，穿過血腦屏障。
“重新設(shè)計的CD6分子類似于一個‘歸巢系統(tǒng)’，它會增強(qiáng)內(nèi)皮上的T細(xì)胞與ALCAM結(jié)合，增強(qiáng)T細(xì)胞對與癌癥相關(guān)的血管中ICAM1水平降低的敏感性。因此，T細(xì)胞-癌癥內(nèi)皮細(xì)胞相互作用介導(dǎo)了循環(huán)T細(xì)胞的捕獲，使其能夠穿過內(nèi)皮，從而有效地浸潤腦瘤。” Nabil Ahmed解釋道。
03
安裝“小車”，精準(zhǔn)靶向腦瘤
如何確保進(jìn)入大腦的T細(xì)胞能夠靶向腫瘤組織？為此，研究人員給T細(xì)胞安裝了“小車”——嵌合抗原受體（CAR），負(fù)責(zé)引導(dǎo)T細(xì)胞對抗特定癌細(xì)胞。
首先，他們將這一抗原受體被設(shè)計成能夠與人類表皮生長因子受體2（HER2，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞產(chǎn)生的抗原）結(jié)合；隨后，他們以攜帶人膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的小鼠問為模型，將改造的T細(xì)胞（攜帶HS–CD6+ CAR）注入小鼠大腦中，并監(jiān)測小鼠的生存情況。
結(jié)果讓人興奮：在所有接受治療的小鼠中，這一組合策略可以顯著減少腫瘤體積。同時表達(dá)HS–CD6和HER2特異性抗原受體的T細(xì)胞能夠浸潤膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，最終多數(shù)小鼠的病情得到明顯緩解，且長期存活。
相反，缺乏歸巢系統(tǒng)的T細(xì)胞對腫瘤的定位效果很差，因此只能短暫地減慢腫瘤的生長。更重要的是，改造后的T細(xì)胞可以嚴(yán)格靶向腫瘤區(qū)域，因而并不會影響其他正常的大腦以及身體組織。
04
轉(zhuǎn)化臨床，依然有很多難關(guān)
下一步，研究團(tuán)隊將試圖在臨床試驗中驗證這一“歸巢”系統(tǒng)，同時尋找下一代歸巢分子，用于靶向診斷或者治療其他疾病。他們強(qiáng)調(diào)，真正實現(xiàn)臨床，依然面臨很多調(diào)整：
首先，多種細(xì)胞類型都表達(dá)ALCAM，包括骨髓細(xì)胞，所以需要更多的研究評估這些非內(nèi)皮細(xì)胞的功能是否會受治療影響。
其次，如果T細(xì)胞在大腦內(nèi)會直接或者間接損害健康的腦組織，則可能會引發(fā)**問題?？茖W(xué)家們設(shè)想可以利用基因“關(guān)閉”開關(guān)來限制T細(xì)胞的活性和壽命，從而規(guī)避副作用。研究人員還需要確定HER2靶向的T細(xì)胞在體內(nèi)的持久性和活性，并驗證這一策略對于膠質(zhì)母細(xì)胞瘤之外的腦部腫瘤的可行性。
最后，將T細(xì)胞靶向腦部腫瘤只是啟動針對膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的有效免疫反應(yīng)的第一步。進(jìn)入腦瘤的T細(xì)胞還會面臨低氧、低PH以及免疫抑制分子造成的惡劣的腫瘤微環(huán)境。雖然動物試驗表明進(jìn)入小鼠膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的T細(xì)胞并沒有受到影響，但是這些小鼠并不能真正還原人類腦瘤的許多關(guān)鍵特征。
研究人員總結(jié)，一個成功的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤免疫治療策略最終將是一種組合療法——允許足夠多的特異性T細(xì)胞進(jìn)入腫瘤組織，并在腫瘤微環(huán)境中存活。
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