8月30日，國(guó)際著名學(xué)術(shù)雜志《細(xì)胞·代謝》（Cell Metabolism）在線發(fā)表了中科院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院劉興國(guó)研究組的最新研究成果“Short-term Mitochondrial Permeability Transition Pore Opening Modulates Histone Lysine Methylation at the Early Phase of Somatic Cell Reprogramming”（線粒體通透轉(zhuǎn)換孔短時(shí)開放調(diào)控組蛋白甲基化啟動(dòng)體細(xì)胞重編程）。該研究發(fā)現(xiàn)在體細(xì)胞重編程為誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（ipsC）的早期，線粒體通透轉(zhuǎn)換孔（Mitochondrial Permeability Transition Pore，mPTP）短時(shí)開放，這一開放通過調(diào)控細(xì)胞核內(nèi)組蛋白甲基化的表觀遺傳學(xué)變化促進(jìn)重編程。這是線粒體孔道通過表觀遺傳來調(diào)控細(xì)胞命運(yùn)的首次報(bào)道。
線粒體在多能性干細(xì)胞命運(yùn)中發(fā)揮重要作用。與體細(xì)胞相比，多能干細(xì)胞的線粒體數(shù)目少，內(nèi)嵴退化，因此在多能性獲得過程中線粒體的形態(tài)結(jié)構(gòu)發(fā)生重塑（Xingguo Liu*， Autophagy， 2017）。功能方面，國(guó)際上的研究多集中在線粒體代謝，許多代謝中間產(chǎn)物可調(diào)控表觀遺傳學(xué)修飾， 進(jìn)而決定多能干細(xì)胞命運(yùn)。劉興國(guó)研究組另辟蹊徑，在2016年的《Cell Metabolism》報(bào)道了線粒體離子信號(hào)“線粒體炫”（mitoflash）通過DNA去甲基化調(diào)控重編程。在線粒體離子信號(hào)調(diào)控表觀遺傳的嶄新方向，劉興國(guó)組進(jìn)行了持續(xù)的深入研究，本工作聚焦于線粒體與細(xì)胞質(zhì)交流的重要孔道---線粒體通透轉(zhuǎn)換孔，揭示了細(xì)胞質(zhì)調(diào)控細(xì)胞核的全新模式。
線粒體通透轉(zhuǎn)換孔是存在于線粒體內(nèi)外膜之間的一組蛋白復(fù)合體，是一種非特異性通道。這些孔道零星的點(diǎn)綴在線粒體上，有裊娜的開放的，有羞澀的關(guān)閉著的；正如碧天里的星星，又如那善睞的明眸。孔道的開與關(guān)確是至關(guān)重要的，使細(xì)胞亦死亦生：永久開放導(dǎo)致細(xì)胞死亡（Xingguo Liu*， Hepatology， 2015） ；瞬時(shí)開放使分子質(zhì)量 < 1. 5 KD 的物質(zhì)自由通過調(diào)控細(xì)胞生理和發(fā)育。線粒體通透轉(zhuǎn)換孔的瞬時(shí)開放，又稱為“線粒體閃爍”（mitochondrial flicker），然而其是否及怎樣調(diào)控細(xì)胞核的表觀遺傳，一直不清楚。
體細(xì)胞重編程技術(shù)不僅極大推動(dòng)了再生醫(yī)學(xué)的發(fā)展，也為細(xì)胞命運(yùn)決定的機(jī)理研究提供了一個(gè)理想的模型。劉興國(guó)組通過這一模型利用鈣黃綠素/鈷技術(shù)實(shí)時(shí)觀測(cè)了線粒體通透轉(zhuǎn)換孔的開放程度，驚奇地發(fā)現(xiàn)在Yamanaka因子加入體細(xì)胞的早期，該孔道開放性驟然升高，隨后迅速降低。這一高開放性是緣于瞬時(shí)開放的“線粒體閃爍”頻率的驟增，有利于體細(xì)胞重編程為誘導(dǎo)多能干細(xì)胞。系統(tǒng)性的組蛋白甲基化檢測(cè)發(fā)現(xiàn)“線粒體閃爍”能特異導(dǎo)致H3K9me2和H3K27me3（重編程的兩大障礙）發(fā)生明顯的去甲基化，并且降低兩者對(duì)多能性基因的結(jié)合。進(jìn)一步的機(jī)制研究表明，“線粒體閃爍”通過量和質(zhì)的雙重通路調(diào)控H3K9me2和H3K27me3的甲基化水平：一是通過miR-101c促進(jìn)組蛋白去甲基化酶PHF8的表達(dá)；二是提高組蛋白甲基化的附基——alpha-酮戊二酸的量。
線粒體和細(xì)胞核是哺乳動(dòng)物細(xì)胞中含有遺傳物質(zhì)的兩個(gè)細(xì)胞器，兩者的相互交流對(duì)于細(xì)胞命運(yùn)至關(guān)重要。該研究首次揭示線粒體的通透轉(zhuǎn)換孔的激活，特異打開細(xì)胞核重編程的組蛋白甲基化障礙；如同線粒體的明眸善睞，一橫秋波打開了細(xì)胞核“返老還童”的青春之門。這一發(fā)現(xiàn)是線粒體信號(hào)調(diào)控細(xì)胞核表觀遺傳的一個(gè)全新模式，在細(xì)胞轉(zhuǎn)化與個(gè)體發(fā)育中均可能發(fā)揮重要作用，而且為細(xì)胞命運(yùn)轉(zhuǎn)換的技術(shù)開發(fā)提供了新的思路。
本研究獲得國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)項(xiàng)目、中科院、國(guó)家自然科學(xué)基金、廣東省和廣州市的經(jīng)費(fèi)支持。
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