全球步入了生命科學(xué)的黃金時(shí)代，不斷涌現(xiàn)的單抗藥物使得風(fēng)險(xiǎn)投資人得到了滿意的回報(bào)，而現(xiàn)在這些冒險(xiǎn)家開始把目標(biāo)聚焦到藥物發(fā)明中很少涉獵的領(lǐng)域：mRNA療法的研究，以mRNA為基礎(chǔ)治療遺傳基因病、癌癥以及傳染性疾病。

       在這項(xiàng)技術(shù)上Moderna Therapeutics公司是全球的領(lǐng)跑者。

       Moderna公司正在用脂質(zhì)納米粒（圖頂部的圓環(huán)）將mRNA（上圖金黃色部分）穿插入細(xì)胞（圖右下）中轉(zhuǎn)化為具有治療功能的蛋白（圖左下）。

       我們把時(shí)間軸撥回到2018年4月，馬塞諸塞州的萬豪酒店會(huì)議廳里，幾十名風(fēng)險(xiǎn)投資人參加由Moderna Therapeutics公司發(fā)起的一場(chǎng)投資聚會(huì)。他們聚在一起聆聽Moderna Therapeutics公司介紹一個(gè)在未來可以被培育成"獨(dú)角獸"的偉大項(xiàng)目。該公司的技術(shù)平臺(tái)正在研究用精心設(shè)計(jì)的mRNA,注入人體使人體自身制造"藥物"治愈疾病。這個(gè)治療方法的概念在會(huì)議上吸引了上十億美元的資金。

       在采訪中Moderna的CEO：Stephn Hoge向投資人說明："為什么我們?nèi)绱藷嶂杂趍RNA？"他解釋道："因?yàn)椋覀兯私獾乃猩^程都是通過mRNA來傳動(dòng)的。在我們生命科學(xué)的描述中，mRNA就是生命的程序軟件。"

       （筆者注：mRNA是帶有DNA遺傳信息的關(guān)鍵物質(zhì)，它決定了人體肽鏈的氨基酸排列順序，調(diào)控最終生成人類身體的各種組成部分。）

       "我們的終極目標(biāo)就是把可以治愈疾病的mRNA放入人體內(nèi)，使它在你體內(nèi)自動(dòng)形成一個(gè)藥物工廠，它將在體循環(huán)的內(nèi)部使疾病自愈，我們將不再依賴于外在的小分子或大分子單抗藥物。"

       Hoge博士的理念很簡(jiǎn)單但事實(shí)上并非如此，當(dāng)經(jīng)過修飾的mRNA注入人體時(shí)，它會(huì)觸發(fā)病毒免疫機(jī)制，這將導(dǎo)致細(xì)胞停止轉(zhuǎn)錄治療蛋白，"工廠被查封"了，治療也宣告失敗。這是一個(gè)長(zhǎng)期困擾mRNA輸送專家的挑戰(zhàn)。

       "目前為了攻克這個(gè)難題Modenrna雇傭了約600人的科學(xué)家團(tuán)隊(duì)，在過去五年里燒掉了4.5億的經(jīng)費(fèi)，今年計(jì)劃是再燒1億，并且未來將再追加投資5億。"

       Hoge在會(huì)議上談道："對(duì)于一家離產(chǎn)品銷售仍有一段路要走的公司來說，這是一筆超級(jí)花銷，但我看到的是坐在我對(duì)面的各位投資者空前的熱情。我將利用今年得到的一億美元資金，為mRNA療法的臨床做好準(zhǔn)備工作。"

       "因?yàn)槲覀兊睦硐氩皇情_發(fā)一個(gè)藥物或療法然后等著被大藥企收購(gòu)。我們想為醫(yī)藥行業(yè)帶來翻天覆地變化的獨(dú)角獸。如Amgen，Bioen和Genentech在八十年代完成了第一批生物制劑開創(chuàng)了蛋白療法那樣，目前生物制劑成了制藥行業(yè)中利潤(rùn)增長(zhǎng)最快的部分。我們相信mRNA療法可以取代它們，這將是我們未來20年要努力達(dá)成的目標(biāo)，我相信公司正在邁出這創(chuàng)世紀(jì)的第一步。"

       Hoge在現(xiàn)場(chǎng)呼喊："你最終可以用mRNA來表達(dá)蛋白，也許它們可以用來治療任何疾病，因?yàn)閙RNA的功能開發(fā)潛力幾乎是無限的。"

       當(dāng)晚Moderna公開了令人激動(dòng)的成果，他們邀請(qǐng)了對(duì)此表示懷疑的學(xué)術(shù)界專家，向他們展示了一些如何將mRNA轉(zhuǎn)化為產(chǎn)品的基礎(chǔ)學(xué)術(shù)研究，在罕見的遺傳病，癌癥、傳染病**中將如何運(yùn)用mRNA，這使得現(xiàn)場(chǎng)的投資人興奮不已，他們看到了治療性mRNA被開發(fā)的可能性，當(dāng)晚Moderna在現(xiàn)場(chǎng)就完成了17億美元的融資。

       讓我們來看一下Monderna公司的誕生史：

       1990年賓夕法尼亞大學(xué)的科學(xué)家KatalinKariko就提出過使用mRNA作為DNA基因治療法的替代。"DNA改變?nèi)梭w基因的效果是永久性的，但是mRNA更靈活，它可以完成一個(gè)臨時(shí)修復(fù)工作"，Kariko認(rèn)為這將緩解圍繞基因治療的安全性問題。

       當(dāng)時(shí)沒有半個(gè)人對(duì)這個(gè)感興趣，因?yàn)閙RNA太難以保存，盡管科學(xué)家分離出了少量的mRNA，但它一旦接觸皮膚和空氣就被破壞了，而在動(dòng)物體內(nèi)直接注射mRNA又觸發(fā)了動(dòng)物自身的免疫性抵抗，這個(gè)設(shè)想并不如Kariko教授希望的那么安全，由于沒有經(jīng)費(fèi)支持Kariko教授也轉(zhuǎn)向了其他課題研究方向。

       但這個(gè)念頭一直環(huán)繞在Karioko教授的大腦中，直到2005年，她與她的同時(shí)Drew Weissman教授再次進(jìn)行了一個(gè)新idea實(shí)驗(yàn)，他們用略微修飾的腺苷替換了mRNA四個(gè)結(jié)構(gòu)單元中的一個(gè)時(shí)，他們驚訝的發(fā)現(xiàn)mRNA逃過了免疫系統(tǒng)的追蹤。（Immunity 2005, DOI: 10.1016/j.immuni.2005.06.008）。

       "我們注冊(cè)了專利，學(xué)術(shù)直覺告訴我們，這個(gè)發(fā)現(xiàn)可能會(huì)讓我們離第一個(gè)治療性mRNA很近了。"Drew Weisseman回憶道。

       到了2006年，興奮不已的Karioko就創(chuàng)辦了自己的mRNA療法公司，但是當(dāng)時(shí)由于太前沿缺乏資金支持，她的初創(chuàng)公司很快就解散了。

       不過在學(xué)術(shù)界Karioko的發(fā)現(xiàn)仍舊很受關(guān)注，學(xué)者們開始在他們的實(shí)驗(yàn)室里復(fù)制Kariko和Weissman的伎倆，2010年哈弗大學(xué)的教授Derrick Rossi使用被修飾的mRNA編碼將體細(xì)胞重新編輯為胚胎樣干細(xì)胞蛋白，并接受了風(fēng)險(xiǎn)投資公司Flagship Pioneering的投資成立了生物技術(shù)公司。當(dāng)修飾后的mRNA治療藥物被注射到小鼠體內(nèi)成功產(chǎn)生蛋白后，項(xiàng)目和公司一同被投資人轉(zhuǎn)賣，但其中一部分被保留下來，成為了現(xiàn)在的Moderna。

       2013年Rossi教授跡象在實(shí)驗(yàn)中用mRNA編碼了血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF），由于修飾的mRNA作用，原本不會(huì)在小鼠體內(nèi)長(zhǎng)期存在的VEGF，由于mRNA作用在體內(nèi)徘徊，使得產(chǎn)生足夠的VEGF改善了小鼠受損的心臟組織。(Nat. Biotechnol. 2013, DOI: 10.1038/nbt.2682)。

       這個(gè)實(shí)驗(yàn)成為了Moderna公司的金字招牌，同年阿斯利康立刻與其合作，在小鼠和豬體內(nèi)重復(fù)這個(gè)實(shí)驗(yàn)，從那刻起Moderna開始與其他制藥公司建立合作關(guān)系，勃林格殷格翰與禮來紛紛跟進(jìn)，公司估值達(dá)到了70億美元。

       目前，Moderna有新發(fā)布了2篇關(guān)于mRNA應(yīng)用的文章

       Mol.Ther.2018，DOI：10.1016 / j.ymthe.2018.03.010

       Nucleic Acid Ther。2018，DOI：10.1089 / nat.2018.0734

       Hoge相信只要成功搞定：

       1、避免免疫反應(yīng)機(jī)制

       2、安全的將修飾mRNA輸送到細(xì)胞中

       3、確保mRNA產(chǎn)生足夠的蛋白以便產(chǎn)生治療效果

       這三個(gè)要素。

       不久之后我們將看到mRNA療法會(huì)出現(xiàn)在新的疾病治療方案中，這將是目前單抗治療藥物遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能觸摸到的領(lǐng)域。

       來源：美國(guó)化學(xué)協(xié)會(huì)

       筆者簡(jiǎn)介：陳斌，復(fù)旦藥學(xué)院研究生，研究方向：天然產(chǎn)物活性成分的藥物分析方法學(xué)建立，天然藥物的質(zhì)量控制研究，發(fā)表《多種生產(chǎn)工藝對(duì)市售門冬氨酸鉀鎂注射制劑質(zhì)量影響的評(píng)價(jià)》。