2017年被稱為是CAR-T療法的元年。作為一類顛覆性的癌癥療法，它能讓許多患者的病情徹底消失。第一位接受CAR-T療法的小女孩在病情穩(wěn)定后，已經(jīng)5、6年沒有癌癥，從臨床上看，這等同于治愈。盡管CAR-T療法在癌癥治療上取得了足以載入史冊(cè)的成績(jī)，我們也需要清醒地認(rèn)識(shí)到，它不是治療癌癥的萬靈藥。的確，它在血液癌癥（如白血?。┑闹委熒嫌袠O大潛力，但對(duì)于實(shí)體腫瘤（如肝癌）而言，它的效果就大打折扣。
這支團(tuán)隊(duì)從大腦疾病中得到了靈感——在一種叫做多發(fā)性硬化癥的疾病里，T細(xì)胞能夠進(jìn)入大腦，對(duì)神經(jīng)細(xì)胞造成傷害，導(dǎo)致癥狀。那這些免疫細(xì)胞是怎樣穿透血腦屏障的呢？“如果我們能理解多發(fā)性硬化癥中，T細(xì)胞如何滲透進(jìn)大腦，我們就有希望開發(fā)出穿透血腦屏障的T細(xì)胞，并以極高的密度去浸潤(rùn)大腦腫瘤。”本研究的通訊作者，貝勒醫(yī)學(xué)院的Nabil Ahmed教授說道。
結(jié)合之前的研究，這支團(tuán)隊(duì)推演出了T細(xì)胞滲透進(jìn)大腦的秘密途徑。原來在多發(fā)性硬化癥患者體內(nèi)，幾類細(xì)胞黏附分子通過兩個(gè)步驟，決定了T細(xì)胞能否進(jìn)入大腦。在第一步里，T細(xì)胞會(huì)微弱地結(jié)合血腦屏障內(nèi)皮表面的ALCAM，并稍作停留。此時(shí)，第二步就顯得至關(guān)重要——ICAM-1與VCAM-1等分子會(huì)緊緊抓住T細(xì)胞，讓它們穿越屏障，進(jìn)入大腦。
而癌細(xì)胞果然利用了這個(gè)機(jī)制，逃避T細(xì)胞的攻擊！盡管與癌癥相關(guān)聯(lián)的內(nèi)皮細(xì)胞上同樣有ALCAM表達(dá)，但其ICAM1的水平卻出現(xiàn)了下降，VCAM1更是消失了。缺乏了這兩個(gè)好幫手，T細(xì)胞擠破腦袋，也擠不進(jìn)血腦屏障，對(duì)腦瘤的攻擊也就無從說起了。
但再狡猾的狐貍，也聰明不過經(jīng)驗(yàn)豐富的獵手。知道了癌細(xì)胞的小伎倆，研究人員們很快就開發(fā)出了見招拆招的策略。很明顯，T細(xì)胞無法穿透血腦屏障的原因是黏附力不足。為了增強(qiáng)黏附力，科學(xué)家們給T細(xì)胞進(jìn)行了改造，對(duì)其表面的CD6蛋白進(jìn)行了修飾，后者正是與ALCAM結(jié)合的關(guān)鍵。在改造之后，T細(xì)胞與ALCAM的結(jié)合能力大大增強(qiáng)，彌補(bǔ)了黏附力不足的問題。
“于是，T細(xì)胞與癌癥相關(guān)內(nèi)皮細(xì)胞的結(jié)合，就能從血液中捕獲T細(xì)胞，讓它們穿透內(nèi)皮，浸潤(rùn)到膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和髓母細(xì)胞瘤里。” Ahmed教授補(bǔ)充道。
那么，這種技術(shù)能用來治療腦瘤嗎？在小鼠模型里，答案是肯定的。研究人員們?cè)O(shè)計(jì)了針對(duì)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的CAR-T細(xì)胞，并做了多組小鼠實(shí)驗(yàn)：其中一組的CAR-T細(xì)胞配備了新研發(fā)的穿透血腦屏障的技術(shù)，另一組里，CAR-T細(xì)胞則沒有裝備新式武器。結(jié)果可想而知。在對(duì)照組里，CAR-T細(xì)胞的療效和過去的研究結(jié)果一致，不容樂觀；而裝備了新技術(shù)的CAR-T細(xì)胞，顯著延長(zhǎng)了小鼠的生存期。
這項(xiàng)令人振奮的結(jié)果，也讓研究人員們看到了未來前進(jìn)的方向。如果在人類臨床試驗(yàn)中證實(shí)其潛力，在包括腦瘤在內(nèi)的諸多大腦疾病上，我們有望迎來全新的細(xì)胞療法。
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