麻風(fēng)病作為一種由麻風(fēng)分枝桿菌引起的慢性傳染病，流行于亞洲、非洲及南美洲等地區(qū)，主要損及人體皮膚及外周神經(jīng)，嚴(yán)重者可導(dǎo)致容貌毀損、肢體畸殘。WHO曾提出該疾病的控制目標(biāo)：1.到2020年全球麻風(fēng)病傳播中斷或消除（這一目標(biāo)由我國(guó)率先提出）；2.到2020 年全球每百萬(wàn)人口中麻風(fēng)病新發(fā)病例中的2級(jí)殘疾低于1例。時(shí)至今日，雖然離完全消滅麻風(fēng)病還有一定距離，但得益于有效藥物治療，已經(jīng)離目標(biāo)越來越近。
其實(shí)，麻風(fēng)病是一種古老的疾病，我國(guó)著名教育家孔子的得意門生--冉耕就是因?yàn)槿玖寺轱L(fēng)病而喪命。該疾病一度讓人們"問其喪膽"，直到1982年世界衛(wèi)生組織（WHO）提出麻風(fēng)病聯(lián)合化療（MDT）方案，麻風(fēng)病的發(fā)病率才有了大幅下降（低于十萬(wàn)分之一）。下面筆者帶大家一起來看看經(jīng)典麻風(fēng)病藥物。
圖一 氯苯砜
首先要提到的是氯苯砜（結(jié)構(gòu)式見圖一），在上世紀(jì)70年代之前，該藥物曾是麻風(fēng)病首選藥物。是一種人工合成砜類藥物，具有抗菌、抗炎的作用。由于其化學(xué)結(jié)構(gòu)中具有磺?；?，與磺胺類藥物相似，磺?；羌瓣P(guān)鍵藥效團(tuán)。但由于該藥物在使用過程中會(huì)出現(xiàn)以皮膚紅斑、水皰及剝脫性皮炎伴肝、脾、淋巴結(jié)腫大、貧血為特征的超敏反應(yīng)（俗稱：DDS綜合征），目前已很少單用氯苯砜治療麻風(fēng)病。
圖二 利福平
圖二所示是廣譜殺菌劑利福平，是一種半合成抗生素。其主要是通過與DNA、RNA多聚酶的β-亞單位結(jié)合，抑制RNA合成，并防止該酶與DNA結(jié)合，從而阻斷細(xì)菌的RNA轉(zhuǎn)錄及DNA、蛋白的合成。值得一提的是，利福平是迄今為止對(duì)麻風(fēng)桿菌最為有效的殺菌藥物。
圖三 氯苯吩嗪
氯苯吩嗪又稱作氯法齊明，是一種亞胺基吩嗪染料。研究顯示，氯苯吩嗪主要是通過與麻風(fēng)桿菌的DNA結(jié)合來達(dá)到對(duì)麻風(fēng)桿菌的抑制效果。早在20世紀(jì)80年代，世界衛(wèi)生組織（WHO）推薦氯苯吩嗪作為多菌型麻風(fēng)病聯(lián)合化療藥物，但其僅僅限于口服給藥，因?yàn)樽⑸浣o藥吸收緩慢。此外，氯苯吩嗪還可能造成惡心、腹瀉、食欲不振等多種不良反應(yīng)，這在一定程度上限制了其使用。
圖四 克拉霉素
近年來，藥物研究人員篩選了多種大環(huán)內(nèi)脂類藥物對(duì)麻風(fēng)菌的抑制活性，發(fā)現(xiàn)克拉霉素具有較強(qiáng)的麻風(fēng)桿菌抑制活性。后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)克拉霉素主要通過阻止細(xì)胞核蛋白50s亞基的鏈接，從而抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成并達(dá)到抑菌作用。不足的是，克拉霉素可引起惡心、腹瀉腹痛、胃灼熱等多種副作用。
圖五 利福噴丁
半合成光譜殺菌劑--利福噴丁是一種作用機(jī)制與利福平作用機(jī)制相似的強(qiáng)效抗麻風(fēng)藥物，對(duì)麻風(fēng)桿菌有很強(qiáng)的抑制作用。而且，利福噴丁具有口服生物利用度很高、不良反應(yīng)輕等多種優(yōu)點(diǎn)。
圖六 氧氟沙星
圖六所示是人工合成氟喹諾酮類抗菌藥--氧氟沙星。由于氧氟沙星的口服吸收率高，生物利用度更是近于，其作為抗菌藥應(yīng)用非常廣泛。一般地，氧氟沙星主要是通過抑制細(xì)菌DNA 旋轉(zhuǎn)酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ的活性，阻止細(xì)菌DNA的合成，從而達(dá)到抑菌效果；但目前其對(duì)麻風(fēng)桿菌的抑制機(jī)制尚不明確。
圖七 莫西沙星
莫西沙星是另一種人工合成氟喹諾酮類抗菌藥物，其主要是通過干擾Ⅱ、Ⅳ拓?fù)洚悩?gòu)酶，抑制細(xì)菌DNA的合成，從而達(dá)到抑制麻風(fēng)桿菌的效果。值得一提的是，莫西沙星的口服生物利用度也高達(dá)90%，且體內(nèi)活性高，已有研究證明，莫西沙星的殺菌活性高于氧氟沙星50%以上，是難得的抑菌活性可與利福平相媲美的麻風(fēng)藥物。
圖八 米諾環(huán)素
最后要提到的是米諾環(huán)素，該藥物是第二代半合成四環(huán)素衍生物類抗生素，其特點(diǎn)是脂溶性高，口服給藥吸收完全，且很少受食物影響，但皮下、肌肉或腹腔內(nèi)注射后吸收非常緩慢。不足之處是不良反應(yīng)較多，包括惡心、嘔吐等消化道癥狀、眩暈、色素沉著、過敏反應(yīng)綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、自身免疫性肝炎等。
從以上藥物分析可以看出，這些麻風(fēng)病藥物各有優(yōu)缺點(diǎn)，單一的藥物均難以滿足治療需求，這也是為何在20世紀(jì)80年代之前很長(zhǎng)一段時(shí)間里麻風(fēng)病未能得到有效的控制。目前麻風(fēng)病發(fā)病率的降低得益于WHO 1982年提出的麻風(fēng)病聯(lián)合化療（MDT）方案。但需要指出的是，雖然麻風(fēng)病發(fā)病率有很大下降，但目前全球仍然存在不少麻風(fēng)患者，在我國(guó)，麻風(fēng)患者主要集中于云南、四川和貴州等地。隨著"2020年全球麻風(fēng)病傳播中斷或消除"這一目標(biāo)的時(shí)間節(jié)點(diǎn)（2020年）的不斷逼近，麻風(fēng)病的控制壓力也在不斷增大，簡(jiǎn)言之，要想麻風(fēng)病真正成為"歷史"，我們依舊任重而道遠(yuǎn)。
作者簡(jiǎn)介：木子，藥學(xué)碩士，生物制藥專業(yè)，長(zhǎng)期從事新藥研發(fā)，長(zhǎng)期關(guān)注剖析國(guó)內(nèi)外藥物市場(chǎng)動(dòng)態(tài)，擅長(zhǎng)生物藥物及小分子藥物研發(fā)。
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