肺癌是生存率的癌癥之一，更讓人沮喪的是在過(guò)去四十年中，盡管癌癥患者的總生存率提高了2倍多，但肺癌患者的生存率幾乎沒(méi)有提高。目前僅有5%的肺癌患者生存期超過(guò)10年。造成這一困境的原因之一是業(yè)界缺乏針對(duì)肺癌的治療靶點(diǎn)，但來(lái)自英國(guó)劍橋大學(xué)的科學(xué)家們可能改變這一現(xiàn)狀。
肺癌主要分為非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）和小細(xì)胞肺癌。NSCLC約占肺癌總病例的85%。NSCLC依據(jù)病理學(xué)被細(xì)分為4類(lèi)：肺腺癌（LUAD），肺鱗狀細(xì)胞癌（LUSC），大細(xì)胞癌和未分化的NSCLC。鱗狀細(xì)胞癌占所有NSCLC病例的25%至30%。在細(xì)胞水平上，LUAD傾向于起源于肺中的分泌性上皮細(xì)胞，而LUSC通常起源于位于主要和中央氣道中的基底細(xì)胞。在分子水平上，已知LUAD具有表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR），V-Ki-Ras2 Kirsten大鼠肉瘤病毒致癌基因同源物（KRAS）和間變性淋巴瘤受體酪氨酸激酶（ALK）的突變。而LUSC，有70-80%的患者存在性別決定區(qū)Y（SRY）-Box 2（SOX2）的擴(kuò)增。與LUAD不同的是，目前尚無(wú)針對(duì)LUSC的確認(rèn)治療靶點(diǎn)，所以鉑類(lèi)化療仍然是LUSC的一線治療方法。
在一項(xiàng)研究中，劍橋大學(xué)的科學(xué)家發(fā)現(xiàn)在LUSC中，一種名為BCL11A的蛋白高度表達(dá)。BCL11A非生理水平的高表達(dá)在小鼠模型或細(xì)胞培養(yǎng)中促進(jìn)鱗狀樣表型，而對(duì)其敲除后，則消除了異種移植腫瘤的形成。研究者們進(jìn)一步揭示了BCL11A受SOX2的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)，并且是其致癌功能所必需的。并最終確認(rèn)抑制SETD8（一種受BCL11A和SOX2調(diào)控的轉(zhuǎn)錄因子），能夠選擇性地抑制LUSC生長(zhǎng)，這使得SETD8成為一個(gè)潛在的LUSC治療靶點(diǎn)。這一結(jié)果發(fā)表在近期的《Nature Communication》上。
文章中報(bào)道，研究者們首先通過(guò)分析癌癥基因組譜（TCGA）中LUSC和LUAD轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)的數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)BCL11A和SOX2，在LUSC中，而非LUAD中，特異性地高度表達(dá)。接下來(lái)研究者利用小發(fā)夾RNA（shRNA）技術(shù)敲除了LUSC細(xì)胞株中的BCL11A基因，在小鼠中發(fā)現(xiàn)LUSC細(xì)胞喪失了異種移植腫瘤形成的能力；同時(shí)在小鼠和由基底細(xì)胞（LUSC癌細(xì)胞的源頭）3D培養(yǎng)的類(lèi)器官中發(fā)現(xiàn)提高BCL11A表達(dá)水平，會(huì)帶來(lái)氣道細(xì)胞和組織的異常形態(tài)學(xué)改變，證明BCL11A基因是LUSC的癌基因。
在另一方面，使用shRNA敲除SOX-2的LUSC細(xì)胞株也表現(xiàn)出類(lèi)似的腫瘤形成能力的喪失，同時(shí)還伴有BCL11A基因表達(dá)水平的顯著下降，而在這些細(xì)胞株中提高BCL11A的表達(dá)水平則部分改善了它們的腫瘤形成能力。這一結(jié)果說(shuō)明BCL11A在SOX-2信號(hào)通路帶來(lái)的轉(zhuǎn)錄因子改變中起到部分調(diào)節(jié)作用。進(jìn)一步的染色質(zhì)免疫沉淀序列分析和定量PCR分析證明BCL11A基因和SOX-2基因之間存在強(qiáng)直接調(diào)控關(guān)系，同時(shí)免疫共沉淀實(shí)驗(yàn)證明BCL11A蛋白和SOX-2蛋白之間存在直接相互作用。
接下來(lái)，研究者們利用多西環(huán)素誘導(dǎo)shRNA敲除技術(shù)篩選BCL11A/SOX2信號(hào)通路的可能治療靶點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)敲除SETD8基因，特異性地影響LUSC細(xì)胞株的腫瘤形成能力。這顯示SETD-8可能是一個(gè)LUSC的治療靶點(diǎn)。SETD8是含有SET結(jié)構(gòu)域家族的成員之一，能催化組蛋白H4 Lys20的單甲基化，而組蛋白H4參與募集信號(hào)蛋白或染色質(zhì)修飾。此外，SETD8在維持皮膚分化中起作用，并且在多種癌癥類(lèi)型中失調(diào)。最后小分子抑制劑NSC663284抑制SETD-8，可以選擇性地殺死LUSC細(xì)胞株，并使LUSC細(xì)胞株對(duì)順鉑化療更加敏感，證明了該靶點(diǎn)的潛力。
該文章的第一作者，劍橋大學(xué)研究助理Kyren Lazarus博士表示：“我們的研究揭示了這個(gè)難題（LUSC的分子機(jī)制和治療靶點(diǎn)）中的一個(gè)重要部分，現(xiàn)在我們正在積極嘗試制造新藥物。”
文章的通訊作者，劍橋大學(xué)藥理系講師Walid Khaled博士說(shuō)：“開(kāi)發(fā)靶向療法是改善患者治療前景的一個(gè)真正機(jī)會(huì)。得益于英國(guó)癌癥研究中心新藥研發(fā)資助，我們正致力于開(kāi)發(fā)小分子藥物，特異性阻斷LUSC細(xì)胞中的BCL11A，破壞BCL11A與其他蛋白質(zhì)的關(guān)鍵相互作用。我們正與劍橋大學(xué)生物化學(xué)系和CRUK Beatson藥物研發(fā)部門(mén)的同事密切合作，以期實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)。”
英國(guó)癌癥研究中心首席科學(xué)家Karen Vousden教授說(shuō)：“確定潛在的可用藥物靶點(diǎn)是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)之路早期的關(guān)鍵階段。盡管這項(xiàng)工作離改善患者治療還有很多工作要做，但這是實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)的基礎(chǔ)。我們期待著觀察這一發(fā)現(xiàn)如何沿著研發(fā)管線繼續(xù)前進(jìn)。”
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