幾乎無一例外，所有已知的高效抗癌藥物都不會長期有效，會隨著腫瘤細胞的迅速變異而產(chǎn)生抗藥性。近日，來自德克薩斯大學奧斯汀分校和韓國大學的化學家找到一種新的克服耐藥性的方法，通過在藥物活化前進行重新編程癌基因定向的線粒體代謝改變，進而增加癌細胞凋亡，抑制耐藥腫瘤的再生。
最新研究結果以題為“Overcoming Drug Resistance by Targeting Cancer Bioenergetics with an Activatable Prodrug”發(fā)表在《Chem》雜志上。
聯(lián)合作者、德克薩斯大學奧斯汀分校Jonathan Sessler教授表示，“我們的聯(lián)合候選藥物比市面上最強大的抗癌藥物更有效，這一結果讓人震驚。”
由韓國大學的Sessler和Jong Seung Kim領導的團隊開發(fā)了一種名為C1的藥物，它能夠同時將癌癥腫瘤保持在易受攻擊的狀態(tài)，并能釋放出強效毒素。2個月后，接受藥物治療的荷瘤小鼠的腫瘤比未治療小鼠的腫瘤小約75%，腫瘤的體積大小是單獨接受相同藥物小鼠的一半。
據(jù)了解，C1藥物部分通過靶向腫瘤的新陳代謝而起作用。剛開始的時候，癌癥腫瘤就像是一個節(jié)奏太快的跑步者：呼吸困難。它生長速度太快，燃燒的能量太多，導致無法獲得足夠的氧氣。正常情況下，體內(nèi)細胞需要用氧代謝，但早期腫瘤轉變?yōu)闊o氧代謝，效率較低。像累壞了的跑步者，喘著氣還抽筋，在這個早期階段，腫瘤的新陳代謝異常且非常脆弱，所以這也正是許多癌癥藥物發(fā)揮作用的時候。但是，隨著腫瘤的成熟和新陳代謝的改變，腫瘤細胞通常會產(chǎn)生抗藥性，這對患者來說是一種致命的扭轉。
Sessler說道，“當腫瘤轉換成正常的新陳代謝時，它就會產(chǎn)生抵抗力。如果我們阻止這種轉變，那我們就能夠繼續(xù)利用腫瘤的脆弱期。”
兩個月后，患有人類乳腺癌腫瘤的小鼠(注射了C1)比未接受治療的小鼠(注射了grey灰色)腫瘤小了75% (粉色)，比單獨接受同樣藥物(Dox和DCA)的小鼠(藍色)的腫瘤小一半。圖片來源：德克薩斯大學奧斯汀分校
最新研究中C1的創(chuàng)新之處在于，將抗癌藥與一種可以阻止腫瘤正常呼吸的分子聯(lián)系起來。C1中有兩種活性元素，Doxorubicin (Dox)和二氯 乙酸(DCA)亞基。Dox是一種已經(jīng)使用了幾十年的強大的癌癥化療藥物；DCA可以將細胞的代謝轉化為厭氧。研究人員并沒有發(fā)明這兩種元素，但他們是第一個將它們這兩者結合成單個分子并在荷瘤小鼠上進行測試的人。
Sessler說道，C1有效性的關鍵在于，將兩種活性元素結合在一個分子中，這樣當它們到達癌細胞時，就會同時處于同一位置。第三種元素靶向一部分稱為線粒體的癌細胞，然后釋放出Dox和DCA。后一種設計元素確保兩個活性藥物元素在最有效的地方得到輸送。
在這項研究中，小鼠體內(nèi)的腫瘤已經(jīng)對化療藥物Dox產(chǎn)生了耐藥性，這表明聯(lián)合實驗藥物確實克服了耐藥性。研究人員已經(jīng)為他們的C1藥物申請了專利。
Sessler是一名患者患者，他的職業(yè)生涯一直在致力于尋找治療方法。“現(xiàn)在，癌癥診斷通常就是宣判死刑，”Sessler說。，“我們希望看到癌癥在我們的有生之年能夠成為一種慢性疾病。”
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