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CPHI制藥在線 資訊 復(fù)星弘創(chuàng)化藥新方案為改善化療后腫瘤復(fù)發(fā)帶來(lái)新希望

復(fù)星弘創(chuàng)化藥新方案為改善化療后腫瘤復(fù)發(fā)帶來(lái)新希望

作者:Tumour  來(lái)源:CPhI制藥在線
  2018-08-17
近日,由上海復(fù)星醫(yī)藥及ZPG Pharma共同投資創(chuàng)建的復(fù)星弘創(chuàng)(蘇州)醫(yī)藥科技有限公司聯(lián)合愛(ài)爾蘭國(guó)立高威大學(xué)領(lǐng)導(dǎo)的研究小組發(fā)現(xiàn),抑制IRE1 RNase活性調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的分泌組可以增強(qiáng)化藥對(duì)腫瘤的響應(yīng),這一發(fā)現(xiàn)將有助于改善服用化藥后引起的分泌組變化導(dǎo)致的腫瘤復(fù)發(fā),更加有效的抗擊癌癥,為提高化療效果帶來(lái)新的治療策略。

       近日,由上海復(fù)星醫(yī)藥及ZPG Pharma共同投資創(chuàng)建的復(fù)星弘創(chuàng)(蘇州)醫(yī)藥科技有限公司聯(lián)合愛(ài)爾蘭國(guó)立高威大學(xué)領(lǐng)導(dǎo)的研究小組發(fā)現(xiàn),抑制IRE1 RNase活性調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的分泌組可以增強(qiáng)化藥對(duì)腫瘤的響應(yīng),這一發(fā)現(xiàn)將有助于改善服用化藥后引起的分泌組變化導(dǎo)致的腫瘤復(fù)發(fā),更加有效的抗擊癌癥,為提高化療效果帶來(lái)新的治療策略。其結(jié)果發(fā)表在8月15日國(guó)際著名期刊《Nature Communications》上,題為"Inhibition of IRE1 RNase activity modulates the tumor cell secretome and enhances response to chemotherapy"。

復(fù)星弘創(chuàng)總裁曾慶平博士名列作者名單

       復(fù)星弘創(chuàng)總裁曾慶平博士名列作者名單

       在這項(xiàng)研究中,研究者使用一種小分子抑制劑MKC8866,在三陰性乳腺癌(TNBC)細(xì)胞中評(píng)估了阻斷IRE1 RNase活性的作用。MKC8866是一種選擇性的IRE1 RNase抑制劑,具有可接受的藥代動(dòng)力學(xué)和**特征。在乳腺癌細(xì)胞中,通過(guò)MKC8866抑制IRE1 RNase活性,會(huì)導(dǎo)致包括IL-6、IL-8、趨化因子(C-X-C)配體1(CXCL1)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子2(TGFβ2)和粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF),將IRE1 RNase活性與保持原致癌基因分泌蛋白質(zhì)組聯(lián)系起來(lái)。

       化療誘導(dǎo)的分泌組變化是腫瘤復(fù)發(fā)的已知促進(jìn)劑。紫杉醇是一種常用的治療TNBC的化療藥物,它與促致瘤性因子的產(chǎn)生有關(guān)。該研究結(jié)果表明,這種情況在一定程度上依賴(lài)于IRE1 RNase活性,這使我們提出,IRE1 RNase抑制劑與化療藥物如紫杉醇的結(jié)合可能比單純的化療更有效。與僅使用單一載體的TNBC細(xì)胞相比,在使用MKC8866處理的TNBC細(xì)胞中,乳房X光體的形成減少了。同樣地,在體內(nèi),與紫杉醇聯(lián)合使用的MKC8866增強(qiáng)了紫杉醇的有效性,并在停止紫杉醇治療后限制腫瘤的再生長(zhǎng)。

       關(guān)于IRE1

       IRE1是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(ER)常駐型I跨膜蛋白,由一個(gè)N端ER腔域和一個(gè)擁有激酶和RNase活性的C端胞內(nèi)域組成。

ER壓力激活I(lǐng)RE1 RNase活性原理

       圖1:ER壓力激活I(lǐng)RE1 RNase活性原理[來(lái)源:The EMBO Journal]

       IRE1功能在ER壓力中被廣泛研究,它構(gòu)成了ER未折疊蛋白反應(yīng)(UPR)的重要促進(jìn)生存分支。ER中未折疊蛋白質(zhì)的積累觸發(fā)了IRE1 形成二聚物和反式自磷酸化作用,促進(jìn)它的激活。激活的IRE1通過(guò)RNase活性裂解XBP1信使RNA。隨后對(duì)XBP1信使RNA進(jìn)行重新拼接形成XBP1(XBP1s)轉(zhuǎn)錄因子。XBP1s在UPR中,主要編碼自適應(yīng)、有利于生存的基因表達(dá)。除了XBP1的拼接之外,IRE1 RNase活性促進(jìn)了RNA的選擇性降解,這個(gè)過(guò)程被稱(chēng)為受調(diào)控的IRE1依賴(lài)衰變(RIDD)。與IRE1-XBP1s軸相似,RIDD信號(hào)在細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)中與促進(jìn)生存和死亡的角色相關(guān)聯(lián),這取決于初始?jí)毫Φ某掷m(xù)時(shí)間和嚴(yán)重程度[圖1]。

       ER壓力異常與癌癥等多種疾病相關(guān)

       在ER正常壓力下,在ER中出現(xiàn)的錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)會(huì)被重新折疊,而不能重新折疊成正常結(jié)構(gòu)的蛋白會(huì)通過(guò)ER相關(guān)降解(ERAD)途徑降解。未折疊的蛋白反應(yīng)(UPR)由未折疊的或錯(cuò)誤折疊的蛋白積累引起,從而停止蛋白質(zhì)的翻譯并誘導(dǎo)應(yīng)激反應(yīng)基因。在長(zhǎng)時(shí)間的壓力下,UPR會(huì)引起細(xì)胞凋亡?;疾〉臓顟B(tài)通常是由于UPR的失敗而產(chǎn)生的。如果UPR信號(hào)級(jí)聯(lián)通路被下調(diào),就可能導(dǎo)致UPR反應(yīng)不充分,因此,不能產(chǎn)生足夠的響應(yīng)來(lái)減輕ER的壓力,造成非酒精性脂肪肝(NAFLD)、II型糖尿?。═2D)和癌癥等疾病。蛋白質(zhì)編碼基因的突變可能導(dǎo)致合成的蛋白質(zhì)被錯(cuò)誤折疊,并迅速形成聚合物,ERAD不能充分降解蛋白質(zhì),而UPR無(wú)法補(bǔ)償ER的壓力,通常會(huì)造成退化性疾病,如帕金森癥(PD)、亨廷頓氏?。℉D)和阿爾茨海默?。ˋD)[圖2]。

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)壓力相關(guān)疾病

       圖2:內(nèi)質(zhì)網(wǎng)壓力相關(guān)疾病 [來(lái)源:Biosci. Rep. (2014) / 34 / art:e00118 / doi 10.1042/BSR20140058]

       未折疊的蛋白反應(yīng)(UPR)在腫瘤發(fā)生中的參與是親密而復(fù)雜的。隨著惡性腫瘤的發(fā)生和腫瘤的快速生長(zhǎng),血管的不充分可能會(huì)導(dǎo)致微環(huán)境的壓力,如缺氧和營(yíng)養(yǎng)流失。此外,由于基因突變引起的生物分子合成缺陷等腫瘤內(nèi)在的壓力因素,可能會(huì)進(jìn)一步提升內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(ER)的壓力。在腫瘤發(fā)生的時(shí)候,UPR的"悖論"就開(kāi)始了,UPR上調(diào)蛋白質(zhì)折疊能力,確保蛋白質(zhì)折疊的持續(xù)完整性,維持細(xì)胞的生存。研究表明,在這種情況下,UPR可以保護(hù)致瘤細(xì)胞在缺氧條件下不發(fā)生細(xì)胞凋亡,因此抑制IRE1 RNase活性阻斷這一UPR反應(yīng)也就可以提高化藥對(duì)癌癥的響應(yīng)。

       參考來(lái)源:

       1. Biosci. Rep. (2014) / 34 / art:e00118 / DOI: 10.1042/BSR20140058.

       2. Nature Communications. (2018) 9:3267 / DOI: 10.1038/s41467-018-05763-8.

       作者簡(jiǎn)介:Tumour,生物化工專(zhuān)業(yè)碩士,目前致力于癌癥靶點(diǎn)及IRs抗體的研究開(kāi)發(fā),工作之余關(guān)注醫(yī)藥行業(yè)動(dòng)態(tài)和進(jìn)展,一點(diǎn)筆墨,一縷拙見(jiàn),一個(gè)不斷前行的醫(yī)藥人。

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