Nature重磅：ATO聯(lián)合ATRA靶向Pin1為癌癥治療提供新方法

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作者：Tumour 來源：CPhI制藥在線

2018-08-14

研究發(fā)現(xiàn)，三氧化二砷和視黃酸聯(lián)合作用，可以有效的抗擊癌癥，能為不同類型的癌癥帶來新的治療策略。其結果發(fā)表在8月9日國際著名期刊《Nature Communications》上。

近日，由國際知名醫(yī)療中心貝斯以色列執(zhí)事醫(yī)療中心（BIDMC）領導的研究小組發(fā)現(xiàn)，三氧化二砷和視黃酸聯(lián)合作用，可以有效的抗擊癌癥，能為不同類型的癌癥帶來新的治療策略。其結果發(fā)表在8月9日國際著名期刊《Nature Communications》上，題為"Arsenic targets Pin1 and cooperates with retinoic acid to inhibit cancer-driving pathways and tumor-initiating cells"。

ATO聯(lián)合ATRA

該研究中，在臨床安全劑量的情況下，三氧化二砷（ATO）和視黃酸（ATRA）有效地抑制了許多癌癥驅動通路，消除了細胞和動物模型以及三陰性乳腺癌患者衍生腫瘤模型中的癌癥干細胞。ATO通過結合、抑制和降解Pin1來對抗癌癥。ATRA也能結合并破壞Pin1酶，但除此之外，它增加了細胞對ATO的吸收，增加了將ATO泵入細胞的細胞膜蛋白的表達[圖1]。缺乏Pin1表達的小鼠即使其細胞過度表達癌基因或缺乏抑癌基因表達，也對癌癥的發(fā)生具有很強的抵抗能力。值得注意的是，這些動物在超過一半的壽命中沒有顯示出明顯的缺陷，這表明靶向Pin1可能是安全的。而且，這種結合甚至可能在其他尚未發(fā)現(xiàn)的腫瘤類型中也是有效的。除此之外，這種聯(lián)合延長了ATRA在人體內(nèi)的半衰期，提供了一種有前途的新方法來對抗廣泛的癌癥，而不具有一般**作用。

A model for the cooperation of ATO and ATRA in targeting Pin1 to block multiple oncogenic pathways and eliminate cancer stem cells, two major sources of cancer drug resistance

圖1: A model for the cooperation of ATO and ATRA in targeting Pin1 to block multiple oncogenic pathways and eliminate cancer stem cells, two major sources of cancer drug resistance[1]

針對單一靶點阻斷多種癌癥驅動途徑為癌癥治療提供新途徑

實體瘤通常對旨在阻斷單個通路的靶向治療具有耐藥性，這主要是由于同時癌細胞激活了大量的抑制通路和/或致癌基因。為了應對這一挑戰(zhàn)，有人建議使用"基因組"技術來識別每個腫瘤中的所有激活通路，然后使用雞尾酒療法來抑制被識別的單個靶點或通路。然而，腫瘤內(nèi)的單個癌細胞具有高度的異質性和發(fā)展趨勢，許多癌癥驅動因子，尤其是轉錄因子，是很難被藥物化的。此外，目前的治療方法并不能有效地靶向腫瘤起始細胞/癌癥干細胞(TICs/CSCs)，這些細胞被認為是腫瘤發(fā)生、生長、轉移和耐藥的重要原因。識別和抑制單個靶點來阻斷驅動癌細胞和TICs中的多種信號機制，可能為克服耐藥性提供一種有前途的策略。

ATO和ATRA抗癌作用早期研究

雖然公眾飲用水中砷含量在一定水平上與多種癌癥有決定性關聯(lián)，但作為最古老的藥物之一，砷一直被用于治療從感染到癌癥的各種疾病。在19世紀，砷以福勒溶液的形式作為抗白血病藥物，直到20世紀早期被放療和化療取代。20世紀70年代，富含砷的傳統(tǒng)中藥"艾靈一號"(癌癥的靈丹妙藥)被發(fā)現(xiàn)，用于治療急性早幼粒細胞白血病(APL)和其他癌癥，用砷治療癌癥的研究再次浮出水面。三氧化二砷(ATO)被鑒定為愛靈一號的有效成分，并于1995年被FDA批準用于APL治療。雖然公眾飲用水中砷含量在一定水平上與多種癌癥有決定性關聯(lián)，但令人驚訝的是，其他劑量的砷含量與乳腺癌的發(fā)病率異常低有關。ATO與維生素A衍生物全反式維甲酸(ATRA)結合后，APL已從高度致命轉變?yōu)楦叨瓤芍斡踔翆和?*也微乎其微。藥物機制一直歸因于兩者的聯(lián)合能夠降解腫瘤蛋白早幼粒細胞白血病-視黃酸受體α(PML-RARα)通過作用于兩個融合的合作伙伴;ATO與PML中的半胱氨酸產(chǎn)生共價作用,而ATRA激活RARα受體誘導細胞分化。然而，尚不完全清楚這些藥物作用于哪些細胞靶點，它們?nèi)绾蜗嗷プ饔?，或者它們是否對其他類型的癌癥有效。然而，它們的作用機制和功效，尤其是在其他癌癥中，仍然難以捉摸。

ATO也顯示出對其他血液惡性腫瘤和各種實體腫瘤包括乳腺癌和肝癌的療效。流行病學研究表明，雖然低ATO水平的飲用水污染可能增加癌癥風險，但是高ATO水平的飲用水污染明顯降低了乳腺癌的總體死亡率。然而，這些抗腫瘤作用的機制尚不清楚。這個問題很重要，因為在治療劑量的ATO中，即使在10 - 12歲的兒童中，對APL也有很好的安全性，盡管高劑量的ATO因其與細胞靶標的共價結合而臭名昭著。

類似地，常規(guī)ATRA，即使半衰期為45分鐘，在臨床試驗中對實體腫瘤也有可檢測到的療效，但是被認為更有效的第二代和第三代靶向RARs或RXRs的ATRA類似物，在臨床試驗中療效甚微。即使在APL中，ATRA激活RARs和誘導白血病細胞分化的能力可以因其活性而分開，誘導PML-RARα退化和抑制APL干細胞來治療APL。此外，ATRA激活RARs的能力無法解釋其破壞癌蛋白和穩(wěn)定腫瘤抑制因子的活性。它的第二代和第三代類似物，是Pin1的抑制劑，Pin1是一種主要的常見的致癌信號網(wǎng)絡調(diào)節(jié)因子。

Pin1在致癌信號網(wǎng)絡中重要作用

Pin1激活了至少43個癌蛋白，使超過20個腫瘤抑制因子失活，并下調(diào)了總體microRNAs，是致癌信號網(wǎng)絡的"主"磷酸化后調(diào)節(jié)器。此外，Pin1在乳腺TICs/CSCs中高度富集，促進其自我更新和腫瘤的發(fā)生。Pin1在病毒、細菌和寄生蟲感染及其相關惡性腫瘤中也具有重要作用。因此，靶向Pin1代表了一種新的無毒策略，可以同時阻斷多種癌癥驅動途徑，并消除TICs。然而，先前發(fā)現(xiàn)的Pin1抑制劑缺乏特異性、效力和/或細胞滲透性。

總之，該研究首次揭示了ATO和ATRA聯(lián)合作用機制[圖1]。ATO以Pin1為目標，并與ATRA合作以發(fā)揮強大的抗癌活性。ATO通過與Pin1活性位點非共價結合而抑制Pin1的致癌功能。ATRA通過上調(diào)水通道蛋白9增加細胞對ATO的吸收。ATO和ATRA在臨床安全劑量下，協(xié)同消融Pin1，以阻斷許多癌癥驅動通路，抑制了癌細胞和腫瘤啟動細胞的生長。因此，ATO和ATRA協(xié)同靶向Pin1提供了一種對抗乳腺癌和其他癌癥的有新方法。

文章來源：[1] Nature Communications volume 9, Article number: 3069 (2018).

筆者簡介：Tumour，生物化工專業(yè)碩士，目前致力于癌癥靶點及IRs抗體的研究開發(fā)，工作之余關注醫(yī)藥行業(yè)動態(tài)和進展，一點筆墨，一縷拙見，一個不斷前行的醫(yī)藥人。