目前，全球約有2.4億人感染乙肝病毒(HBV)，并且我國是乙肝病毒流行大國，估計(jì)當(dāng)前我國有9000萬慢性乙肝患者，其中2800萬人需要治療，700萬人因嚴(yán)重肝 臟疾病和癌癥發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)需要緊急治療。約有15%-40%慢性乙肝患者發(fā)展成嚴(yán)重的肝疾病，全球每年約有75萬人死于乙肝及其并發(fā)癥，包括肝細(xì)胞癌、肝硬化、肝功能衰竭等。目前，肝細(xì)胞癌已成為全球第二大癌癥殺手。

      臨床常用抗HBV藥物

       目前，常用的抗HBV藥物為免疫調(diào)節(jié)藥物與核酸類似物，免疫調(diào)節(jié)藥物包括干擾素(IFN)、胸腺肽α1與細(xì)胞因子，而核酸類似物主要包括拉米夫定、替比夫定、恩替卡韋、阿德福韋、替諾福韋。

       IFN是一種糖蛋白，具有抗病毒和調(diào)節(jié)免疫的作用。當(dāng)病毒入侵機(jī)體時(shí)，觸發(fā)IFN的產(chǎn)生，之后IFN 與細(xì)胞表面的特定受體結(jié)合產(chǎn)生抗病毒蛋白(AVP)，降解病毒mRNA并抑制病毒復(fù)制。IFN同時(shí)增強(qiáng)巨噬細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞的活動(dòng)，增強(qiáng)機(jī)體的抗病毒能力，但是IFN半衰期很短，為了延長IFN半衰期，后來逐步發(fā)展出聚乙二醇干擾素。雖然IFN有較高抗病毒活性，但是該藥價(jià)格高，長期使用所承擔(dān)治療費(fèi)用較高，同時(shí)也會(huì)使相當(dāng)一部分患者產(chǎn)生嚴(yán)重的副作用，并且不能口服給藥，給患者造成不便，從而只有一小部分慢性乙肝患者才能使用。

       胸腺肽α1的主要功能是促進(jìn) T細(xì)胞分化為成熟階段并增強(qiáng)對(duì)抗原和其他興奮劑的反應(yīng)，有助于宿主防御慢性HBV 感染和適度的抗病毒作用。它可以與IFN結(jié)合使用治療慢性乙型肝炎，該藥副作用較小，但它也只能注射給藥。

       拉米夫定是一種嘧啶核苷類藥物，是第一個(gè)被用于治療慢性乙肝的藥物。它是逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，可抑制HBV復(fù)制，通過抑制逆轉(zhuǎn)錄酶活性來降低病毒DNA的復(fù)制，該藥可以口服給藥，有較高的生物利用度。替比夫定特異地、高選擇性地與HBV結(jié)合，它比拉米夫定具有更強(qiáng)的療效，且孕婦也可以使用該藥。

       恩替卡韋是鳥嘌呤核苷類藥物，是高效的HBV聚合酶抑制劑，恩替卡韋對(duì)HBV的抑制效果是其他核酸類藥物的300倍。阿德福韋是一種嘌呤核苷酸前藥，進(jìn)入體內(nèi)之后先磷酸化，二磷酸阿福德韋才是抑制病毒的活性，它與病毒復(fù)制所需的原料dATP相似，可以“偽裝成”dATP，參與病毒DNA的復(fù)制，一旦二磷酸阿福德韋進(jìn)入DNA鏈，該DNA鏈的合成就會(huì)停止。但大劑量服用該藥會(huì)造成嚴(yán)重的腎**。替諾福韋是一種非環(huán)狀腺嘌呤核苷酸類似物，也是一種逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，與阿德福韋類似，替諾福韋也必須轉(zhuǎn)化為二磷酸替諾福韋才能起效。該藥具有強(qiáng)效抑制作用，對(duì)耐藥性具有很高的抵抗力。

       作為核苷類藥物，它們有一個(gè)共同的缺點(diǎn)，在使用一段時(shí)間后，將會(huì)出現(xiàn)耐藥現(xiàn)象。目前，中國肝病學(xué)會(huì)建議將聚乙二醇干擾素、替諾福韋、恩替卡韋做為一線用藥，其他藥物為二線用藥。上述藥物可以減少肝功能衰竭與肝細(xì)胞癌的發(fā)生率，并提高生存率，但是卻不能清除完全乙肝病毒。

       在研抗HBV藥物

       MCC-478

       MCC-478是阿德福韋衍生物，目前已進(jìn)入臨床試驗(yàn)，臨床前研究證明它有高效的抗HBV活性。它的作用機(jī)理與阿德福韋類似，可通過抑制病毒DNA復(fù)制發(fā)揮抗病毒作用。 MCC-478可有效對(duì)抗野生型HBV和 拉米夫定耐藥突變體。

       RNAi藥物

       RNAi療法已被證明其可以直接靶向HBV信使RNA(mRNA)， 具有高度特異性。使用小的非編碼RNA調(diào)節(jié)DNA表達(dá)，能夠有效減少HBsAg產(chǎn)生，恢復(fù)機(jī)體免疫力。研究表明RNAi成功抑制HBV病毒的復(fù)制，所以該技術(shù)在HBV治療中有著誘人的前景。由于RNA極易被降解，RNAi療法最主要的問題是如何將藥物運(yùn)送到體內(nèi)并發(fā)揮作用。目前，已有制藥公司著手解決這個(gè)問題，有公司開發(fā)了一種動(dòng)態(tài)聚合物系統(tǒng)(Dynamic PolyConjugates / DPC)，用于將siRNA靶向遞送至肝細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)，減少RNAi的降解與可能導(dǎo)致的潛在**。

       HBV核衣殼組裝調(diào)節(jié)劑

       AL-3778是一種口服的一類乙肝病毒核衣殼組裝調(diào)節(jié)劑，目前正在臨床II期試驗(yàn)之中，是有希望成功上市的藥物。臨床研究表明，AL-3778 在慢性乙肝患者中的耐受性良好，不良事件主要為1級(jí)和2級(jí)，且為一過性，沒有發(fā)生威脅生命的嚴(yán)重不良事件。用藥后觀察到 HBV DNA 和 HBV RNA 呈現(xiàn)劑量相關(guān)性降低，有效干擾HBV衣殼化組裝這一過程。

       GLS-4也是乙肝病毒核衣殼組裝調(diào)節(jié)劑，作用機(jī)理與AL-3778類似。研究表明，該藥安全性較高，對(duì)人體肝細(xì)胞**較小，目前正處于臨床II期研究中。在臨床試驗(yàn)中的同類藥物還有Morphothiadin(臨床II期)、RO6864018(臨床II期)、AIC 649(臨床I期)、JNJ56136379(臨床I期)、HBV CpAM(臨床前)、AB-423(臨床前)等。

       HBsAg釋放抑制劑

       核酸聚合物(NAPs)具有抑制HBV病毒的活性，使硫代磷酸酯寡核苷酸(PS-ONs)抑制蛋白質(zhì)相互作用，減少HBsAg的分泌。該藥物目前正處于I期和II期臨床試驗(yàn)階段。REP2139-Ca也是HBsAg釋放抑制劑，研究表明，給藥20-38周，該藥可以有效降低血清中的HBsAg，同時(shí)增加干擾素與胸腺肽，可以有效降低HBV的DNA含量。目前該藥在正處于I期和II期臨床試驗(yàn)階段。

       進(jìn)入酶抑制劑

       CyclosporineA是由11個(gè)氨基酸組成的多肽，作為抗HBV的進(jìn)入酶抑制劑正在研究中，曾經(jīng)作為免疫抑制因子，后來有研究稱，該藥可以結(jié)合NTCP受體，NTCP受體抑制劑可以阻止HBV進(jìn)入細(xì)胞。Cyclosporine A的衍生物(如SCYX618806、SCYX827830、SCYX1454139)有著Cyclosporine A比更強(qiáng)的活性。

       Cyclophilin蛋白抑制劑

       在人體內(nèi)，有七種Cyclophilin蛋白，即CYPA，CYPB，CYPC，CYPD，CYPE，CYP40。CYPs是多種病毒復(fù)制所必須的場(chǎng)所，包括HBV與HCV。CYPA已被證明在HBV復(fù)制和肝細(xì)胞分泌HBV包膜蛋白中起重要作用。作為CYP抑制劑，Alisporivir或NIM811可以有效阻斷CYP酶活性，減少HBV的DNA復(fù)制與分泌。

       NVP018是第二代CYP抑制劑，并且口服使用，增加了患者的依從性。已有體外研究該藥不僅可以抑制HBV復(fù)制，也可以影響IFN調(diào)節(jié)因子，進(jìn)而引起免疫調(diào)節(jié)，起到多重抗HBV作用。

       總結(jié)

       目前，抗乙肝病毒療法層出不窮，各類新靶點(diǎn)也不斷地被研究中，以上在研新藥只是眾多療法的代表，除上述例子，仍有TLRs激動(dòng)劑、反義寡核苷酸、Helioxanthin類似物、免疫檢查點(diǎn)抑制劑、治療性**等藥物在研究中，相信在不久的將來，HBV病毒也將會(huì)被人類攻克。

       參考資料：

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       3.Review article: novel therapies for hepatitisB virus cure—advances and perspectives.

       4.Treatment of Hepatitis B: A Concise Review

       5.Anti-HBV Drugs:Progress, Unmet Needs, and New Hope.

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       7.Curing a viral infection by targeting thehost: the example of cyclophilin inhibitors.

       8.http://www.drugbank.com.