如何預(yù)防阿爾茨海默?。磕阆胫赖亩荚谶@里

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作者：蘇揚來源：醫(yī)藥魔方

2018-07-30

通過生活方式改變來降低罹患阿爾茨海默病的風(fēng)險，這種理念從前一直遭受質(zhì)疑，但目前來講已經(jīng)有越來越多的證據(jù)表明這種方式是可行的。本文整理自Nature專題報道，圖：富含橄欖油的地中海飲食有可能降低罹患阿爾茨海默病的風(fēng)險。

長久以來，阿爾茨海默病一直被認為是一種與衰老相關(guān)的疾病，而且遺傳因素也是疾病的風(fēng)險因素之一。但是目前已經(jīng)有越來越多的證據(jù)表明，生活方式的改變與遺傳因素一樣也能夠影響罹患該疾病的風(fēng)險。

然而盡管過去幾十年來已經(jīng)有著為數(shù)眾多的證據(jù)作為支撐，但整個學(xué)界對這種理念的接受過程依然十分緩慢。

舉個例子。在2010年的一次會議中，美國NIH邀請了阿爾茨海默病領(lǐng)域的15位專家一起討論阿爾茨海默病預(yù)防領(lǐng)域最前沿的研究進展和共識。

雖然當時已經(jīng)有了非常鼓舞人心的證據(jù)表明生活方式改變，比如多運動，多動腦，以及健康飲食能夠降低大腦退行 (brain degeneration) 的風(fēng)險。比如，2006年的一項研究跟蹤了超過2200名紐約市居民長達四年的時間，研究人員發(fā)現(xiàn)堅持地中海飲食 (富含谷物，水果，蔬菜，魚以及橄欖油) 的人比那些吃肉類和奶制品很多的人罹患癡呆癥的風(fēng)險能夠低40%[1]。

在三天的會議時間里，NIH的人聽完了這些最前沿的研究進展。但他們最終卻沒有被說服。他們的結(jié)論是，當時的證據(jù)并不足以表明生活方式的選擇與阿爾茨海默病之間存在因果關(guān)系 [2]，不同的研究中使用的研究方法以及疾病的診斷一致性較差。

NIH的人還指出了這些研究的其他一些缺陷，比如樣本量小，跟蹤時間不夠長等等。他們認為，雖然當時也在進行著很多很有潛力的研究，但急需要進行大樣本的，設(shè)計嚴謹?shù)?，并且隨訪期長的隨機試驗來確定生活方式的不同到底會不會影響罹患阿爾茨海默病的風(fēng)險，以及何種生活方式會產(chǎn)生這種影響。

而在八年以后，觀察性研究以及新的試驗已經(jīng)使我們對阿爾茨海默病的觀念產(chǎn)生了劇變。在NIH發(fā)表他們對該領(lǐng)域持懷疑態(tài)度的共識之后僅僅三年，36個國家的109名科學(xué)家就聯(lián)名向倫敦的 G8 Dementia Summit 提交了一封信 [3]，他們稱當時已有足夠的證據(jù)證明如果鼓勵中年人進行體重控制，停止吸煙等生活方式的改變，那么到2025年將會減少大約五分之一的阿爾茨海默病新發(fā)病例。

2017年的一項研究整理了與癡呆癥相關(guān)的九個風(fēng)險因素 [9]，包括兒童時期教育水平，中年時期高血壓等等。研究人員預(yù)計35%的癡呆癥與這些可控的風(fēng)險因素相關(guān)。而這一結(jié)論也就使這些生活方式相關(guān)的因素比很多基因變異相關(guān)的遺傳風(fēng)險影響力更大，因為可以進行人為干預(yù)。

關(guān)于疾病預(yù)防可行性的最強有力的證據(jù)來源于流行病學(xué)的數(shù)據(jù)。在過去20年間，美國、英國、加拿大等高收入國家的癡呆癥發(fā)病率下降了高達20%[4-5]。

目前還沒有任何一種藥物能夠有效阻止阿爾茨海默病的病情進展，而阿爾茨海默病占癡呆癥的三分之二，因此疾病的治療并無法解釋發(fā)病率下降的這種現(xiàn)象。而這種現(xiàn)象更可能是由于高收入國家人群生活方式改變引起的。

“如果真有一種藥物能夠達到類似的效果，那真是猶如神賜。”UCL的**科醫(yī)生Gill Livingston說。

食物大腦

學(xué)界長久以來一直認為認知功能下降是衰老的一種自然過程，而且遺傳因素也能夠?qū)е逻@種風(fēng)險增加。這種觀點是基于很多合理的分析而得出的：65歲以上的老年人每五年罹患阿爾茨海默病的風(fēng)險都會加倍。而且攜帶APOEε4基因變異的人比不攜帶這種基因變異的人患病風(fēng)險能夠高五倍之多。

但盡管NIH的人當時對該領(lǐng)域研究的態(tài)度很保守，但當時一些研究人員已經(jīng)開始開始進行預(yù)防阿爾茨海默病相關(guān)的更高質(zhì)量的研究。從2010年開始，越來越多的高質(zhì)量研究為這個領(lǐng)域提供了更多更強有力的證據(jù)。

特別是飲食控制，飲食控制是一種可控性更高的風(fēng)險因素。2013年的一項研究中[6]，西班牙研究人員隨機將超過500名55歲到80歲的，心血管疾病高風(fēng)險人群隨機分配到低脂肪飲食組或者地中海飲食組。這項隨訪時間長達六年的研究發(fā)現(xiàn)，堅持地中海飲食的人認知功能測試分數(shù)更高。

最近，一些研究人員開始研究飲食是如何影響大腦的。今年年初，兩項研究 [7-8] 表明那些堅持地中海飲食的健康的中年人的大腦，相比不堅持地中海飲食的對照組的人的大腦，其MRI結(jié)果顯示大腦的萎縮程度更低，淀粉蛋白的蓄積水平更低。該項研究的其中一位作者，紐約大學(xué)醫(yī)學(xué)院的神經(jīng)學(xué)家Lisa Mosconi說：“如果堅持西式飲食習(xí)慣，大腦衰老的會更快，而地中海飲食則具有保護作用。”

而關(guān)于這種保護作用的機制現(xiàn)在也越來越清晰了。飲食有可能會影響大腦的炎癥水平以及氧化應(yīng)激，高炎癥和氧化應(yīng)激水平能夠促進腦內(nèi)斑塊以及纏結(jié)的形成，從而對阿爾茨海默病人的腦內(nèi)細胞產(chǎn)生損傷。

而且因為現(xiàn)在已經(jīng)能夠在疾病癥狀出現(xiàn)的幾十年之前就檢測到疾病的跡象 (比如beta淀粉蛋白檢測)，這也就意味著我們有很長的時間窗口去對疾病進行干預(yù)。

但關(guān)于具體的某種食物或者營養(yǎng)元素是否會影響大腦的健康水平，這方面的研究并沒有得出一致性的結(jié)論。雖然有一些研究發(fā)現(xiàn)藍莓以及葡萄汁能夠產(chǎn)生保護性作用，但是相關(guān)數(shù)據(jù)很有限。關(guān)于魚類，omega-3脂肪酸，抗氧化劑以及維生素A、B、C等等相關(guān)的研究有時候會得出相反的結(jié)論。目前的觀點主要還是認為應(yīng)該堅持多元飲食，而不是只吃某一種食物來達到預(yù)防疾病的目的。

其實這些關(guān)于飲食的研究還能夠解釋阿爾茨海默病與代謝或者高血壓，高血脂，肥胖，2型糖尿病等疾病的關(guān)聯(lián)。因為越來越多的證據(jù)表明飲食也是這些疾病的風(fēng)險因素。

除了飲食，鍛煉也是一種提高大腦健康水平的很有潛力的一種方式。2011年有一項針對15項研究，涉及超過33000名無癡呆癥的，隨訪時間長達12年的薈萃分析 [9] 發(fā)現(xiàn)，進行體育鍛煉能夠?qū)拐J知功能下降。而且動物實驗也發(fā)現(xiàn)鍛煉能夠改善記憶力，降低beta淀粉蛋白斑塊的蓄積。

但這方面的研究也存在沖突，比如一些研究發(fā)現(xiàn)只有高強度的鍛煉能夠改善大腦的健康水平，而另一些研究發(fā)現(xiàn)基礎(chǔ)的無氧訓(xùn)練對大腦也有益處。

而且隨著研究的進一步深入，科研人員也開始懷疑鍛煉對大腦的保護作用是間接性作用，鍛煉能夠改善肥胖或者高血壓，促進進入大腦的血流量，以及促進大腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子的生成。

社交健康

該領(lǐng)域的一些最強有力的證據(jù)其實來自于阿爾茨海默病與教育水平關(guān)聯(lián)的研究，研究發(fā)現(xiàn)基礎(chǔ)教育之后每增加一年的教育時間都會產(chǎn)生相應(yīng)的獲益。

盡管2010年NIH的共識認為教育因素與其他因素相互糾纏，很難將這些因素剔除，但2017年的一項研究 [10] 對涉及超過55000人的數(shù)據(jù)進行分析發(fā)現(xiàn)，每完成一年的正規(guī)教育患病風(fēng)險就會相應(yīng)地下降。

教育水平的提高 (以及健康管理和生活條件的改善) 或許能夠解釋為何在過去二十年間高收入國家的癡呆癥發(fā)病率在下降。教育能夠促進新神經(jīng)元和神經(jīng)連接的形成，從而降低了認知功能下降對日常生活產(chǎn)生影響的風(fēng)險。

建立認知儲備(cognitive reserve) 有可能能夠?qū)刮磥碚J知功能下降的風(fēng)險，而這也能夠解釋目前發(fā)現(xiàn)的一些證據(jù)，比如有研究發(fā)現(xiàn)即使接受有限的學(xué)校教育，以及進行足夠的社交，使用拼圖刺激智力，這些方式都能夠使大腦保持健康，而與此相反，社交孤立則是有害的。

在2017年的一項研究中[4]，研究人員意外地發(fā)現(xiàn)，聽力障礙比教育對認知功能健康的影響更大。他們懷疑聽覺能夠保持大腦的活躍狀態(tài)。

在一項去年發(fā)表的觀察性研究中 [11]，科研人員也發(fā)現(xiàn)使用助聽器的人相比那些沒有使用助聽器的聽覺障礙人群，其罹患癡呆癥的風(fēng)險更低。

除了以上這些因素，婚姻似乎也是一個影響因素。在一項去年發(fā)表的涉及15項研究的綜述中 [12]，科研人員發(fā)現(xiàn)單身的人比結(jié)婚的人罹患癡呆癥的風(fēng)險高42%。

隨著這些樣本量更大，隨訪時間更長的研究的增加，阿爾茨海默病的其他一些風(fēng)險因素也逐漸開始浮出水面，比如抑郁和缺乏睡眠。實際上在2017年的涉及27項研究的一項薈萃分析發(fā)現(xiàn)，睡眠問題能夠?qū)⒄J知損傷的風(fēng)險提高65%，而睡眠障礙也有可能解釋大約15%的阿爾茨海默病病例。

另外的一項風(fēng)險因素是創(chuàng)傷性腦損傷(TBI)。今年發(fā)表的一項研究 [14]涉及丹麥將近280萬人，時間跨度超過36年的數(shù)據(jù)。研究人員發(fā)現(xiàn)腦損傷與癡呆癥風(fēng)險增高相關(guān)，而且這種風(fēng)險會隨著TBI次數(shù)的增多以及損傷發(fā)生時年齡更低而升高。

個人建議

大家也可能已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了，其實以上大部分研究結(jié)論與醫(yī)生通常給出的保持身心健康的建議并不相違背。但是想要將這些研究結(jié)論轉(zhuǎn)化為對單個個體的，預(yù)防阿爾茨海默病的建議卻沒有想象中那么容易。

這一定程度上是由于這些研究中的細微差別所導(dǎo)致的。比如一些研究發(fā)現(xiàn)同樣的生活方式改變對不同年齡群體的人會產(chǎn)生不同甚至相反的影響。中年時期的超重似乎會增加阿爾茨海默病的風(fēng)險，但是對于60歲以上的人群而言，超重可能對阿爾茨海默病來講會產(chǎn)生保護作用。

除此之外，膽固醇水平雖然對中年人來講是一個很重要的風(fēng)險因素，但對老年人來講卻沒那么重要。

所以與其專注于單一的疾病預(yù)防策略，比如只進行飲食控制或只進行運動，采用多種策略結(jié)合的方式進行疾病預(yù)防似乎可行性會更高。

2009年至2011年，赫爾辛基的研究人員將1200名60-77歲的癡呆癥高風(fēng)險人群分配到進行飲食控制，鍛煉，認知功能訓(xùn)練以及心血管風(fēng)險管控組，或者只接受常規(guī)的健康建議的對照組。

讓這些研究人員意外的是，兩組的人均出現(xiàn)了認知功能的改善，大概是因為對照組也接受了一些建議使他們對自己的生活方式進行了積極的改變。

但研究人員發(fā)現(xiàn)在兩年之后 [15]，實驗組的記憶等方面的功能出現(xiàn)了25%的提高，而且即使是APOEε4攜帶者也能夠從這種干預(yù)過程中獲益 [16]。而這也就意味著，即使存在著罹患阿爾茨海默病的基因風(fēng)險，也并不意味著這個群體就得坐以待斃，什么都做不了。

Richard Isaacson在2013年成立了美國第一家阿爾茨海默病疾病預(yù)防診所。Isaacson和他的同事收集了超過600名27-96歲的人群的數(shù)據(jù)，其中的一些人已經(jīng)患有癡呆癥。

當病人來到診所來尋找降低罹患阿爾茨海默病風(fēng)險的方式的時候，他們會對這些人進行相關(guān)信息的收集，包括血液相關(guān)生物標志物，基因信息，生活習(xí)慣以及認知功能評分。他們同時也會參考這些人的學(xué)校教育時成績，腹部脂肪堆積以及睡眠時做夢的次數(shù)等方面的信息。

Richard Isaacson正在與病人進行交流

每個參與者都會給予個性化的預(yù)防建議，可能包括間歇性禁食，經(jīng)常鍛煉或者進行體能訓(xùn)練。

2016年的時候，Isaacson的團隊發(fā)現(xiàn)，僅僅在進行個性化預(yù)防方案的6個月之后，這些人就表現(xiàn)出了大腦決策功能以及處理速度方面的提高 [17]。他們也很快會公開紐約診所進行的涉及超過150人的研究數(shù)據(jù)，而且已經(jīng)發(fā)現(xiàn)這項研究的早期結(jié)果也是非常積極的。

在這些工作的基礎(chǔ)上，Isaacson懷疑大約60%的生活方式建議對每個人都是通用的，比如進行地中海飲食似乎對所有人來說都會產(chǎn)生益處。而剩下的40%的建議則是很個性化的，比如對心血管疾病、睡眠呼吸暫停進行治療，或者進行特定類型的體育運動。

在2010年之后，NIH已經(jīng)對預(yù)防阿爾茨海默病開始變得更加樂觀了。在2017年的一項報告中 [18]，NIH的相關(guān)人員也承認這個領(lǐng)域已經(jīng)取得了長足的進步。NIH目前也在進行或者支持一些認知訓(xùn)練，血壓控制，體育鍛煉等方面因素對癡呆癥影響的研究。

但在這項報告的結(jié)論中依然說道，目前的證據(jù)依然不夠充分，還不足以支持去推廣涉及全民的健康運動，以對大腦健康進行保護。雖然目前的一些證據(jù)質(zhì)量還不夠高，但已經(jīng)有越來越多的人認為，很多阿爾茨海默病病例是可以事先預(yù)防的。該領(lǐng)域在未來幾年內(nèi)也會有更多更加確鑿的證據(jù)出現(xiàn)。

“我們應(yīng)該對癡呆癥的預(yù)防充滿信心，看起來我們確實有能力做出一些改變。” Livingston說。

參考文獻:

1 J.Ann.Neurol.59, 912–921 (2006).

2 NIH Consens. State Sci.Statements. 27, 1–30 (2010).

3 AlzheimersDis. 38, 699–703 (2014).

4 Lancet390,2673–2734 (2017).

5 Nature Commun.7,11398 (2016).

6 J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry84,1318–1325 (2013).

7 Neurology90,e1789–e1798 (2018).

8 BMJ Open8,e019362 (2018).

9 J. Intern. Med.269, 107–117(2011).

10 BMJ359,j5375 (2017).