Biogen & Eisai 阿爾茨海默癥單抗BAN2401二期臨床峰回路轉(zhuǎn)：貝葉斯分析法之過？

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作者：佑怡來源：CPhI制藥在線

2018-07-27

2018年7月5日，Biogen發(fā)布了其AD（阿爾茨海默癥）BAN2401最新的二期臨床數(shù)據(jù)，在此臨床實(shí)驗(yàn)中，一共有856名受試者參與，為期18個(gè)月，結(jié)果顯示，在最大治療劑量10 mg/Kg/兩周試驗(yàn)組中，相比安慰劑組，BAN2401表現(xiàn)出了明顯的效果。

Biogen & Eisai AD單抗BAN2401二期臨床峰回路轉(zhuǎn)

BAN2401是一種人源化單克隆抗體，由衛(wèi)材制藥（Eisai Pharmaceuticals）和Biogen公司聯(lián)合開發(fā)！BAN2401 被認(rèn)為能夠選擇性結(jié)合、中和并消除可溶性、有**β-淀粉樣蛋白的聚集，因此，BAN2401具有免疫調(diào)節(jié)的作用，抑制病情惡化的潛力。2018年7月5日，Biogen發(fā)布了其AD（阿爾茨海默癥）BAN2401最新的二期臨床數(shù)據(jù)，在此臨床實(shí)驗(yàn)中，一共有856名受試者參與，為期18個(gè)月，結(jié)果顯示，在治療劑量10 mg/Kg/兩周試驗(yàn)組中，相比安慰劑組，BAN2401表現(xiàn)出了明顯的效果，在經(jīng)典的AD評價(jià)體系（ADCOMS）下，AD病情進(jìn)程明顯緩解，腦部的淀粉樣板塊呈現(xiàn)劑量依賴的縮小！此外BAN2401表現(xiàn)出了可接受的臨床耐受性，輸液反應(yīng)是其較為常見的副作用，但通常為輕度到中度。Biogen表示，更加詳細(xì)的臨床數(shù)據(jù)將會在后續(xù)相關(guān)的學(xué)術(shù)會議上披露，并對BAN2401的未來充滿信心！

然而，比較有意思的是，Biogen在半年前發(fā)布（2017年12月21日）的報(bào)告中，稱BAN2401在為期12個(gè)月的治療中，采用"貝葉斯分析"得出的結(jié)論，未能達(dá)到既定的"臨床終點(diǎn)"，因此將此次臨床試驗(yàn)延長至18個(gè)月，并將采用更加全面的分析方法來衡量BAN2401的效果，由此造成了兩次完全不同的臨床試驗(yàn)結(jié)果。至于為什么采用"貝葉斯分析"，Eisai臨床試驗(yàn)部門的官員給出的解釋是：采用"貝葉斯分析"這種不同于以往的分析方法，主要是為了更快證明BAN2401的臨床效果，以便早日推進(jìn)三期臨床試驗(yàn)。理想是豐滿的，現(xiàn)實(shí)卻很骨感，"貝葉斯分析"并沒有讓BAN2401搭上快車，反而鬧了一個(gè)大烏龍。

關(guān)于ADCOMS和貝葉斯分析

ADCOMS是由衛(wèi)材根據(jù)老年癡呆癥評估量表-認(rèn)知亞量表、臨床癡呆評定等級、細(xì)微**狀態(tài)檢查三個(gè)體系建立的阿爾茨海默癥臨床評價(jià)指標(biāo)。"貝葉斯分析"則是基于貝葉斯理論，其特點(diǎn)是能充分利用現(xiàn)有信息，如總體信息、經(jīng)驗(yàn)信息和樣本信息等，將統(tǒng)計(jì)推斷建立在后驗(yàn)分布的基礎(chǔ)上，這樣不但可以減少因樣本量小而帶來的統(tǒng)計(jì)誤差，而且在沒有數(shù)據(jù)樣本的情況下也可以進(jìn)行推斷，簡單說，就是可以用少量的數(shù)據(jù)得出一個(gè)較為可靠的結(jié)論，貝葉斯分析法目前在臨床試驗(yàn)多有應(yīng)用，少的樣本和數(shù)據(jù)意味著效率的提高和成本的降低，這也是Biogen在最初采用貝葉斯分析的原因。

至此，籠罩在BAN2401前行道路上的陰云已然消散，未來三期臨床何時(shí)開展，Biogen目前還未給出一個(gè)確切的消息，但至少可以明確的是，ADCOMS分析以及β-淀粉樣蛋白斑塊劑量依賴性的消減佐證了BAN2401的效果，至于兩次完全相反的二期臨床報(bào)告，到底是"貝葉斯分析"方法的問題，還是因?yàn)锳D特殊的病理學(xué)過程，需要一個(gè)較長的治療周期才能表現(xiàn)出明顯的效果，Biogen并未給出解釋，盡管中途出現(xiàn)了一些波折，但結(jié)局是還是完美的，BAN2401未遭到"誤殺"，相信不久就會有開展三期臨床的消息。

自從上一種針對阿爾茨海默癥的藥物美金剛上市以來，已經(jīng)有近15年未有新的藥物問世了，AD藥物研發(fā)失敗率是新藥研發(fā)領(lǐng)域中的，輝瑞在經(jīng)過多年的嘗試后，最終終止了AD項(xiàng)目，將其出售。Biogen在AD的研發(fā)中投入了巨大心血，其研發(fā)管線中的E2609、Aducanumab目前已推進(jìn)至三期臨床階段，算上BAN2401，那么Biogen將會同時(shí)有三個(gè)處于三期臨床的AD在研藥物，然而比較尷尬的是，AD的致病機(jī)理目前還未得到確切的證明，不時(shí)會有新的理論被提出來。近30年的研究中，學(xué)界一直堅(jiān)持認(rèn)為是β-淀粉樣蛋白，未來的兩三年里，相信這一科學(xué)迷霧將最終被解開：如果經(jīng)BAN2401或者其他以β-淀粉樣蛋白為靶點(diǎn)的藥物治療后，β-淀粉樣蛋白斑塊消失，而AD的病情并沒有得到緩解，那么β-淀粉樣蛋白引起AD就會成為一個(gè)偽命題，毋庸置疑，這將會在制藥界引起一場地震，巨額的投資將化為灰燼，不過，也意味著我們對于AD真正的致病機(jī)理邁出了一大步，畢竟證偽也是一種成功！

參考來源：

1、 http://investors.biogen.com/news-releases/news-release-details/adaptive-phase-ii-study-ban2401-early-alzheimers-disease

2、 http://investors.biogen.com/news-releases/news-release-details/eisai-and-biogen-announce-positive-topline-results-final

3、 https://www.biogen.com/en_us/pipeline.html

作者簡介：佑怡，制藥行業(yè)從業(yè)者，專注小分子藥物研發(fā)動態(tài)，剖析政策風(fēng)向，匯天下藥事，議藥界風(fēng)云。

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