IgG單抗的4種亞型中，具有效應(yīng)功能的IgG1亞型是目前應(yīng)用最多的抗體藥物，具有阻斷性抗體之稱的IgG4亞型也慢慢得到重視，如目前上市的免疫檢查點(diǎn)抑制劑PD-(L)1抗體中幾乎均為去除效應(yīng)功能僅保留抗原結(jié)合功能的阻斷性IgG4或IgG1抗體。
目前已上市的治療性抗體多是以IgG為框架開(kāi)發(fā)的，IgG包含4種不同的亞型，如圖1所示的IgG1、IgG2、IgG3和IgG4，它們的結(jié)構(gòu)類(lèi)似均由Fab區(qū)（上端，抗原結(jié)合區(qū)）、鉸鏈區(qū)和Fc區(qū)（下端，F(xiàn)c受體結(jié)合區(qū)）組成。
圖1 IgG抗體的4種亞型（來(lái)源于參考文獻(xiàn)）
在這4種IgG抗體亞型中，IgG1和IgG3與Fc受體的親和力高于IgG2和IgG4，具有更強(qiáng)的激活抗體依賴的細(xì)胞**（ADCC）、抗體依賴的細(xì)胞吞噬作用（ADCP）和補(bǔ)體依賴的細(xì)胞**（CDC）的能力；而IgG2和IgG4亞型與Fc受體的結(jié)合力低，其作用主要表現(xiàn)在Fab端的抗原結(jié)合能力上，即阻礙或抑制的效應(yīng)功能。
表1 人類(lèi)IgG亞類(lèi)的特性比較
注：圖表來(lái)源于《抗體理論與技術(shù)》
在抗體藥物的研發(fā)中，基于IgG1亞型的治療性抗體是目前應(yīng)用最為廣泛的抗體藥物（78%），其次是IgG4（13%）和IgG2（7%），而IgG3由于其較長(zhǎng)的鉸鏈區(qū)易被蛋白酶水解、半衰期短而極少被采用?？贵w藥物研發(fā)過(guò)程中，如果需要ADCC和CDC效應(yīng)作用的抗體則優(yōu)先選擇IgG1亞型；如果只是作為阻斷性抗體，不需要ADCC和CDC效應(yīng)，可以優(yōu)先選擇IgG4或IgG2亞型，同時(shí)也避免了由于ADCC效應(yīng)造成的不可控制的副作用，提高了治療的安全性。不論是增強(qiáng)ADCC和CDC效應(yīng)，還是阻斷ADCC和CDC效應(yīng)，都可以通過(guò)對(duì)抗體Fc端改造實(shí)現(xiàn)。
（圖片來(lái)源于網(wǎng)絡(luò)）
目前腫瘤免疫療法熱門(mén)的免疫檢查點(diǎn)抑制劑，PD-1抗體即是以IgG4亞型為模板進(jìn)行開(kāi)發(fā)的靶向結(jié)合PD-1的抗體，如Nivolumab（Opdivo，納武單抗）和Pembrolizumab（Keytruda，派姆單抗），兩者都是去除了Fc端介導(dǎo)的本就較弱的ADCC和ADCP作用，而只保留單純的抗原結(jié)合能力（阻礙與抑制）。還有一類(lèi)靶向PD-L1結(jié)合的類(lèi)似抗體，如Atezolimumab（Tecentriq，阿特珠單抗）和Durvalumab（Imfinzi），但這兩種單抗均為去除了Fc端ADCC和ADCP作用的IgG1亞型單抗。此外，Avelumab（Bavencio）是保留Fc端ADCC和ADCP作用的IgG1亞型單抗，一方面可以靶向PD-L1阻斷PD-1和PD-L1的相互作用，另一方面還可借助ADCC和ADCP作用對(duì)腫瘤細(xì)胞"補(bǔ)刀"。
也就是說(shuō)，納武單抗、派姆單抗、阿特珠單抗和Imfinzi均去除了IgG單抗殺傷腫瘤細(xì)胞的效應(yīng)能力（如去糖基化改造），而保留了Fab端的抗原結(jié)合特性。作為PD-(L)1免疫檢查點(diǎn)抑制劑，上述4種IgG單抗通過(guò)與T細(xì)胞表面的PD-1結(jié)合、腫瘤細(xì)胞表面的PD-L1結(jié)合從而將腫瘤細(xì)胞暴露給T細(xì)胞進(jìn)行殺傷。
（圖片來(lái)源于網(wǎng)絡(luò)）
然而同樣作為PD-(L)1免疫檢查點(diǎn)抑制劑，IgG4亞型的納武單抗和派姆單抗要比IgG1亞型的阿特珠單抗、Imfinzi和Bavencio在臨床上更有效。這可能與IgG4亞型獨(dú)特的特性有關(guān)，其與多數(shù)Fc??R受體具有較弱的親和力，并且缺乏激活補(bǔ)體的能力，被稱作典型的"阻斷性抗體"，呈現(xiàn)相對(duì)的非炎癥性特性，更適合用于治療性單抗生產(chǎn)。
參考文獻(xiàn)：IgG subclasses and allotypes: from structure to effector functions。
作者簡(jiǎn)介：知行，生物化工碩士，從事細(xì)胞培養(yǎng)方面的研究。工作之余密切關(guān)注國(guó)內(nèi)外醫(yī)藥行業(yè)動(dòng)態(tài)以及研究進(jìn)展，用簡(jiǎn)單的語(yǔ)言講述不簡(jiǎn)單的未來(lái)，一個(gè)不斷前行的醫(yī)藥人。
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