重磅揭秘！恒瑞剛獲批臨床的SHR-1603就是下一個腫瘤免疫明星CD47!

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作者：菜菜來源：CPhI制藥在線

2018-07-17

就在上個月底，恒瑞發(fā)布公告稱，收到國家藥監(jiān)局核準簽發(fā)的《藥物臨床試驗批件》，并將于近期開展I期臨床試驗。SHR-1603就是最近這兩年非常熱門的抗腫瘤靶點CD47，還不知道CD47是啥的小伙伴們，且聽筆者一一道來。

就在上個月底，恒瑞發(fā)布公告稱，收到國家藥監(jiān)局核準簽發(fā)的《藥物臨床試驗批件》，并將于近期開展I期臨床試驗，該藥品基本情況如下：

SHR-1603注射液

（資料來源于東方財富網(wǎng)）

作為國內(nèi)研發(fā)巨頭的恒瑞也真是夠保密的，這個藥品只有代號，根本不知道靶點是啥，所以當時這條消息并沒有在業(yè)界引起多大反響。不過，最近筆者從知情人處得知，SHR-1603居然就是最近這兩年非常熱門的抗腫瘤靶點CD47，還不知道CD47是啥的小伙伴們，且聽筆者一一道來。

CD47抗體--腫瘤免疫領(lǐng)域下一個明星

CD47也被稱為整合素相關(guān)蛋白（IAP），屬于免疫球蛋白超家族，該蛋白為5次跨膜蛋白，分子量在50kDa左右，胞外N端為IgG 4結(jié)構(gòu)域。CD47是細胞表面一個重要的"self"標記，是調(diào)節(jié)巨噬細胞吞噬作用的一個重要信號，可以與巨噬細胞表面SIRPα結(jié)合，磷酸化其ITIM，隨后招募SHP-1蛋白，產(chǎn)生一系列的級聯(lián)反應(yīng)抑制巨噬細胞的吞噬作用。

CD47廣泛地表達在很多健康細胞的表面，釋放"Don't eat me"信號，告訴巨噬細胞不要吞噬它們，從而保護健康細胞不被免疫系統(tǒng)破壞，而當細胞老化或病變時，細胞表面就會逐漸喪失CD47，以幫助機體識別并處理掉那些細胞。不幸的是，這個機制被癌癥細胞利用，癌細胞為了保護自己，在表面布置了比正常細胞更多的CD47，CD47與SIRPα結(jié)合，也釋放"Don't eat me"信號，巨噬細胞則不會吞噬腫瘤細胞。

而關(guān)于CD47抗體的作用機理，目前主要有以下兩種說法：

一種是腫瘤細胞上調(diào)CD47的表達，以此欺騙巨噬細胞，CD47抗體則通過阻斷"Don't eat me"信號，使巨噬細胞發(fā)揮吞噬作用，關(guān)于這個機理，F(xiàn)orty Seven的創(chuàng)始人斯坦福大學(xué)的Weissman博士做了一系列的工作論證，如下圖所示：

腫瘤細胞上調(diào)CD47的表達

（圖片來源于labweb.cn；biodiscover.com）

另一種就是CD47抗體是通過DC細胞和CD8+T發(fā)揮腫瘤殺傷效應(yīng)的。DC細胞通過CD47抗體和親吞噬分子協(xié)同作用，吞噬腫瘤細胞，并提呈腫瘤相關(guān)抗原給CD8+T，進而發(fā)揮CD8+T對腫瘤的特異性殺傷作用。該研究成果由芝加哥大學(xué)中科院生物物理研究所和芝加哥大學(xué)的傅陽心領(lǐng)導(dǎo)的團隊在線發(fā)表在Nature Medicine上，如下圖所示：

CD47抗體是通過DC細胞和CD8+T發(fā)揮腫瘤殺傷效應(yīng)的

（圖片來源于Nature Medicine，注：CD47抗體①和促吞噬細胞分子如鈣網(wǎng)蛋白②協(xié)同增強APC對腫瘤的吞噬③，使腫瘤抗原的加工和呈遞成為MHC I類分子凹槽中的肽④和啟動腫瘤抗原特異性的CD8+T細胞⑤）

恒瑞和Forty Seven進度分列國內(nèi)外第一

目前開發(fā)中的CD47抗體，大多數(shù)包含了活性Fc結(jié)構(gòu)域，允許Fc依賴性功能如CDC / ADCC的作用，IgG 4結(jié)構(gòu)域被認為具有完全效應(yīng)功能，而IgG 1只具有部分活性。這些CD47抗體包括單克隆抗體、雙特異性抗體和抗體融合蛋白等。截至目前，全球已有6家公司的CD47抗體進入臨床，如下表所示：

全球已有6家公司的CD47抗體進入臨床

（資料來源于各公司官網(wǎng)）

其中，F(xiàn)orty Seven公司擁有最先進的臨床研發(fā)管線，在1b/2期試驗中有多個項目，緊隨其后的是Trillium Therapeutics公司。而國內(nèi)則是恒瑞進度第一。

適應(yīng)癥廣泛--數(shù)十億市場機會

CD47抗體針對的多種適應(yīng)癥包括非霍奇金淋巴瘤（NHL）和急性髓性白血病（AML）等血液系統(tǒng)惡性腫瘤，以及結(jié)腸直腸癌、卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌和頭頸癌等實體瘤，而這代表著每年數(shù)十萬的新患者，和已達數(shù)十億的市場機會。

而CD47抗體療法目前主要分為三個研究方向：單藥、聯(lián)用治療性抗體藥物以及聯(lián)用T細胞檢查點抑制劑。其中，F(xiàn)orty Seven公司的Hu5F9-G4聯(lián)合利妥昔單抗用于復(fù)發(fā)難治非霍奇金淋巴瘤的安全和有效性研究已進入臨床Ⅰb/Ⅱ期，在今年ASCO上公布了相關(guān)數(shù)據(jù)（n=22），ORR為50%，CR為36%。入組的這些病人經(jīng)歷過多線藥物治療失敗，因此對這些數(shù)據(jù)的反應(yīng)也相對比較積極。

信達生物臨床申請已獲CDE承辦

值得一提的是，國內(nèi)除了恒瑞緊跟國際步伐外，信達生物也在積極行動中。據(jù)筆者所知，信達生物研發(fā)管線中的代號為IBI188的產(chǎn)品就是CD47抗體，目前已經(jīng)申報臨床，并于2018年7月4日正式獲得CDE承辦。

信達生物臨床申請已獲CDE承辦