據(jù)《紐約時(shí)報(bào)》的一則新聞報(bào)道，美國(guó)批準(zhǔn)的第一種降膽固醇的他汀類(lèi)藥物背后鮮為人知的英雄人物Alfred W. Alberts于6月16日在科羅拉多州去世，享年87歲。
心血管疾病是目前世界范圍內(nèi)的頭號(hào)健康殺手，而血漿中膽固醇濃度升高，則是導(dǎo)致心腦血管疾病的主要風(fēng)險(xiǎn)之一。
在膽固醇研究的歷史上，有幾位關(guān)鍵的人物不得不提。
1964年，猶太生化學(xué)家Konrad Emil Bloch與德國(guó)科學(xué)家Feodor Lynen共同分享了諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。Bloch用同位素示蹤的方法揭示了膽固醇的合成機(jī)制，而Lynen則是因?yàn)榘l(fā)現(xiàn)了乙酰輔酶A（膽固醇合成的前體）。
Bloch與Lynen之后，膽固醇代謝調(diào)控研究歷史上另外兩位重量級(jí)人物，德克薩斯西南醫(yī)學(xué)中心的Joseph Goldstein和Michael Brown因共同揭示了膽固醇代謝調(diào)節(jié)機(jī)理而獲得了1985年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。
Goldstein和Brown上世紀(jì)70年代的工作發(fā)現(xiàn)膽固醇合成的限速酶HMG輔酶A還原酶(HMG-CoA reductase)的活性受細(xì)胞培養(yǎng)中的血清強(qiáng)烈抑制，最后發(fā)現(xiàn)是低密度脂蛋白影響了HMG輔酶A還原酶的活性。后續(xù)他們通過(guò)對(duì)家族性高膽固醇血癥（Familial hypercholeslerolemia，F(xiàn)H）患者的相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，低密度脂蛋白LDL是通過(guò)與細(xì)胞膜上相應(yīng)的受體結(jié)合然后將膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞體內(nèi)，最后抑制體內(nèi)膽固醇的合成。
Michael S. Brown在Alfred Alberts去世后接受《紐約時(shí)報(bào)》記者采訪時(shí)說(shuō)，“他（Alfred Alberts）在Merck之外絕少由公眾所知，他從未尋求過(guò)關(guān)注，他本質(zhì)上是一個(gè)害羞的人”。
前文已經(jīng)講到，HMG輔酶A還原酶是膽固醇合成的限速酶，如果有一種靶向HMG輔酶A還原酶的安全化合物，那么這種化合物極有可能成為降低血液中膽固醇水平的藥物。
事實(shí)上，第一個(gè)提純到有效抑制膽固醇合成的他汀類(lèi)分子的是日本制藥公司Daiichi Sankyo的Akira Endo博士。 Endo早上世紀(jì)70年代早期就開(kāi)始在大量的真菌中篩選抑制膽固醇合成的活性成分，后來(lái)Endo到德克薩斯西南醫(yī)學(xué)中心與Goldstein和Brown合作，于1978年合作在JBC雜志發(fā)表論文證明了Endo找到的他汀類(lèi)分子ML-236B能夠有效抑制膽固醇的合成。
與此同時(shí)，來(lái)自Merck公司的Alberts在另一種真菌中找到了第二種他汀類(lèi)分子lovastatin（洛伐他汀）能夠有效抑制膽固醇的合成，該分子迅速被用于臨床前研究并進(jìn)入一期臨床試驗(yàn)。
“每個(gè)藥物后面都有英雄， Alberts就是洛伐他汀背后的無(wú)名英雄”，Michael S.Brown在《紐約時(shí)報(bào)》的采訪中說(shuō)道。
1995年Alberts在Merck。然而，接下來(lái)日本的Daiichi Sankyo停止了對(duì)他汀類(lèi)分子ML-236B的所有測(cè)試，有傳聞?wù)f是在狗身上進(jìn)行測(cè)試時(shí)發(fā)現(xiàn)它導(dǎo)致了狗的腫瘤。因?yàn)镋ndo和Alberts找到的他汀類(lèi)分子都是HMG輔酶A還原酶抑制劑，如果上述傳聞是真的，那么對(duì)于Merck來(lái)說(shuō)不啻也是一種打擊。隨后，默克公司相關(guān)研究負(fù)責(zé)人的P. Roy Vagelos博士（Merck制藥公司前總裁，美國(guó)科學(xué)院、美國(guó)人文與科學(xué)學(xué)院、美國(guó)國(guó)家醫(yī)學(xué)院三院院士，他還對(duì)中國(guó)乃至世界有著很多慈善之舉）一下子停止了所有的研究。后來(lái)發(fā)現(xiàn)，lovastatin在高劑量下的**是因?yàn)镠MG輔酶A還原酶被過(guò)度抑制，從而導(dǎo)致了一些藥理反應(yīng)，而lovastatin本身沒(méi)有致癌性。此外，由于當(dāng)時(shí)很多家族性高血脂患者急需要一些降低LDL的藥物，因此，1982年Merck之外的一些研究人員對(duì)這群特殊的小人群進(jìn)行了臨床試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)lovastatin的效果很好，于是乎lovastatin就要復(fù)活了。終于，1987年，美國(guó)FDA最終批準(zhǔn)了lovastatin用于治療膽固醇疾病，商業(yè)名稱(chēng)被命名為Mevacor。這款藥物，后來(lái)為Merck公司帶來(lái)了巨大的收益。后來(lái)各大制藥公司紛紛開(kāi)發(fā)了他汀類(lèi)藥物，lovastatin的地位也逐漸被輝瑞、諾華、阿斯利康的藥物取代了。
Alfred William Alberts于1931年5月16日出生在曼哈頓，他在陸軍工作過(guò)一段時(shí)間后接受了堪薩斯大學(xué)的博士項(xiàng)目，兩年后轉(zhuǎn)到馬里蘭大學(xué)繼續(xù)完成細(xì)胞生物學(xué)博士學(xué)位。由于給Alberts財(cái)政資助的G.I. Bill項(xiàng)目（Servicemen's Readjustment Act of 1944，軍人安置法案）結(jié)束，因?yàn)樾枰噱X(qián)維持家庭的原因，Alberts最終放棄了攻讀博士學(xué)位的機(jī)會(huì)到NIH找了一份工作，盡管此時(shí)他已經(jīng)完成了博士期間的實(shí)驗(yàn)就差撰寫(xiě)學(xué)位論文了。
所以，Alberts沒(méi)有一個(gè)博士學(xué)位，但是最后跟隨傳奇人物P. Roy Vagelos博士最終找到了第一個(gè)被美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市的降膽固醇藥物lovastatin，Alberts當(dāng)之無(wú)愧可以稱(chēng)為他汀類(lèi)藥物研發(fā)領(lǐng)域的英雄。
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