首次聽聞基因編輯，是在初中的生物課本上。通過基因編輯技術，像剪刀一樣可以剪切、敲除、甚至插入特定的基因片段，從而達到治愈疾病或者提升某種能力的目的。這樣的描述聽起來頗具科幻色彩。我們也知道，即便是在今天，基因編輯技術也沒有發(fā)達到這樣的程度。

       不過，可以肯定的是，繼基因的存、讀之后，基因的“寫”也就是編輯在近年進入醫(yī)療行業(yè)。CRISPR/Cas9等技術的誕生之于基因編輯好似神來之筆，他的出現(xiàn)使得這個領域的研究取得了極大的進展。

       張鋒、Emmanuelle Charpentier、Geoger Church、Jennifer Doudna、David Liu等一眾大神領銜，在技術成熟之后，基因編輯技術開始走向科研到醫(yī)療的轉化之路。這些應用主要包括遺傳性疾病、罕見病的治療，異種器官移植等。

       這些公司正在通過技術應用和轉化為醫(yī)療帶來革命?；诖耍瑒用}網(wǎng)甄選了全球將基因編輯應用到醫(yī)療領域的幾家領先公司。

       1、Crispr Therapeutics

       從目前來看，由于監(jiān)管條件的原因， Crispr Therapeutics要更加領先一點。

       這家位于瑞典的公司成立于2013年10月31日。最早，它的名字叫做Inception Genomics AG.于2014年4月28日改為現(xiàn)用名。

       CRISPR Therapeutics的創(chuàng)始人是被外界譽為“CRISPR女神”的Emmanuelle Charpentier博士。她是這項革命性技術的關鍵發(fā)明者之一，曾在2012年一年贏得了十個著名的科學獎項，并且正式接手德國柏林馬普研究院感染生物學研究所所長一職。

       Charpentier授權了CRISPR Therapeutics將CRISPR / Cas9技術用于人類疾病治療的研究。2017年12月，這家公司首次提交了臨床試驗。

       CRISPR Therapeutics的療法叫做CTX01，可用于治療β地中海貧血。他們通過基因編輯技術在體外對細胞進行改造，再重新回輸?shù)交颊唧w內。目前他們正在與Vertex Pharmaceuticals 進行合作。

       此外，CRISPR Therapeutics還正在研究一系列針對肝 臟、肌肉和肺部疾病的治療方法。

       根據(jù)CRISPR Therapeutics發(fā)布的消息，他們將在2018年在歐洲啟動CTX01的成人臨床試驗，這也是CRISPR 的人體試驗首秀。另外，他們還計劃在2018年申請CTX01的美國臨床試驗。

       CRISPR Therapeutics也是世界上融資最多的臨床生物技術公司之一。2014年，CRISPR Therapeutics首輪融資2500萬美元，加州風投機構Versant Ventures是最早的支持者。隨后，這家公司又獲得了12位投資者參與的B輪融資，募資總額達1.02億美元。

       除了全資計劃，CRISPR Therapeutics還與拜耳宣布成立一家專注于開發(fā)和商業(yè)化血液疾病、失明和先天性心 臟病新療法的合資企業(yè)。這項交易將為CRISPR Therapeutics帶來至少3.35億美元的收益。

       這家公司在2016年通過納斯達克IPO，目前市值約27.3億美元。

       2、Intellia

       與CRISPR Therapeutics一樣，Intellia同樣擁有基因編輯的體外和體內治療平臺，他們在研究針對鐮刀細胞疾病的治療方案。

       這家公司成立于2014年，創(chuàng)始人之一是另一位CRISPR大牛Jennifer Doudna。Intellia的獨家授權并非直接來自Doudna，而是另一家公司Caribou Biosciences。

       嚴格意義上講，Intellia其實是由Caribou Biosciences和 Atlas Venture共同成立。Caribou Biosciences將其技術授權給了Intellia，使之成為人類治療技術應用的獨家授權者。另外，諾華還接受了Intellia為期5年的非獨家CRISPR技術體內治療使用權。

       Intellia目前分別有4個體內治療項目和4個體外治療項目。這家公司于 Regeneron Pharmaceuticals在合作開發(fā)一種轉甲狀腺素淀粉樣變性(ATTR）的疾病療法，這是一種全身蛋白異常堆積的疾病。

       其中，ATTR、HSC的項目已經(jīng)進入后期臨床前研究階段。分析人士認為，Intellia和 Editas 都將在2018年啟動人體試驗，不過Intellia目前尚未公開此意向。

       3、Caribou Biosciences

       在Atlas Venture的1100萬美元支持下，Jennifer Doudna （Editas的創(chuàng)始人之一）創(chuàng)立了Caribou Biosciences。

       與本文提到的幾家公司相比，Caribou Biosciences關注的范圍則更廣一點。除了醫(yī)學，他們還致力于基因編輯技術在農(nóng)業(yè)、生物學、工業(yè)生物學方向的轉化研究。他們希望與各個市場的行業(yè)領導者形成聯(lián)盟。

       通過技術授權、產(chǎn)品研發(fā)的方式，Caribou Biosciences希望為醫(yī)療和生物行業(yè)帶來革新。

       在醫(yī)療方面，精準醫(yī)療藥物表現(xiàn)除了對醫(yī)療及其為滿足需求的顛覆能力。Caribou Biosciences的技術平臺則有望在多個不同的細分領域提供轉化性藥物。

       目前公司覆蓋的治療領域包括微生物、動物醫(yī)療、治療性生物生產(chǎn)等。

       1、人體治療

       人體治療主要通過成立公司Intellia來覆蓋，Caribou Biosciences授予了這家公司該技術在人體治療的獨家使用權。Intellia基因體內和體外應用的研究，包括血液疾病和癌癥等適應癥。

       2、微生物

       大量研究都解釋了微生物和人類健康之間復雜的相互作用，Caribou Biosciences的技術平臺有潛力開發(fā)具有針對性的抗菌療法，進而調節(jié)或消除復雜菌群中的特定菌株。

       3、治療性生物制劑

       許多生物制劑其實是從大規(guī)模細胞培養(yǎng)系統(tǒng)中產(chǎn)生的，比如重組治療蛋白、**、基因治療載體等。Caribou Biosciences可利用基因編輯對這些細胞系統(tǒng)進行改造，以產(chǎn)生更高質、更高產(chǎn)的治療性生物制劑。

       Caribou Biosciences目前已經(jīng)完成B輪融資，總計募資4450萬美元。它投資方包括諾華、F-Prime，以及多位個人投資者。

       在眾多基于CRISPR的基因編輯公司中，Caribou Biosciences不是融資最多的，也不是團隊最豪華的。

       但它的商業(yè)模式卻與前者都不同，與直接自己做產(chǎn)品轉化不同，Caribou Biosciences給自己的定位好比是制藥領域的CRO。它所服務的并不是患者，而是為患者服務的企業(yè)。

       Caribou Biosciences把自己定義為技術的提供者、產(chǎn)品的設計者，這使得他可以為許多沒有CRISPR技術的生物技術企業(yè)也能夠受益于這項技術，最終使得技術盡早的發(fā)揮價值，造福于患者。

       不過，由于與Jennifer Doudna與張鋒專利大戰(zhàn)失利，這家公司可能也將面臨不小的挑戰(zhàn)。

       4、Editas

       Editas的創(chuàng)始團隊曾讓他被譽為是最有前景的基因編輯公司。最初，這家公司由五位全球基因編輯領袖共同創(chuàng)立，其首輪融資總額就高達4300萬美元。

       Editas享有哈佛大學和Broad研究所的獨家技術授權，他們在基因編輯、蛋白質工程、分子和結構生物學領域均處于世界領先地位。

       科學常常給我們的生活帶來驚喜，能夠讓我們突然實現(xiàn)曾經(jīng)看起來遙不可及的事情。CRISPR就是這樣的技術。

       如果能夠修復破損的基因，如果能夠解決DNA突變疾病的根本原因，那也許醫(yī)學就會發(fā)生翻天覆地的變化。這正是Editas正在努力的目標，他們希望將基因編輯技術轉化為新的藥物和療法，對基因序列進行編輯糾錯，從基因水平上對疾病進行治療。

       目前的研發(fā)管線中，眼科疾病是研發(fā)重點，比如Lebe先天性黑蒙、遺傳性視網(wǎng)膜疾病。公司在2016年8月宣布了與基因治療公司Adverum的合作關系，雙方將協(xié)力開發(fā)基因組編輯類藥物以治療五種遺傳性的視網(wǎng)膜疾病。

       2018年1月，這份協(xié)議的條款被擴大，Adverum和Editas將研究期限延長至2018年第三季度；從現(xiàn)在至2020年8月，Editas保留了一系列可行權力。

       早年間，Editas還與Juno制藥結成了研發(fā)聯(lián)盟。Editas的技術開啟了Juno在CAR-T治療領域的新篇章。為此，Juno支付了4700萬美元的預付金，并承諾了總計6.9億美元的研發(fā)里程碑資金。

       上文提到，Editas幾乎是有史以來最夢幻的初創(chuàng)團隊，最早成員包括張鋒、J. Keith Joung、Jennifer A. Doudna等。

       成立之際，Editas獲得由Flagship Ventures等領投的4300萬美元A輪融資。2015年8月，成立將近2周年之際，再次獲得1.2億美元B輪融資，本輪融資由Boris Nikolic博士領投，Google Venture、Third Rock Ventures、Khosla Ventures等14家機構跟投。

       值得一提的是，領投人Boris Nikolic曾是比爾·蓋茨的首席科學顧問。為了參與此次投資， Nikolic專門成立了基金B(yǎng)ng0基金，比爾·蓋茨是該基金投資人之一。

       Editas在2016年2月份登陸納斯達克，共募集資金1.09億美元，目前市值約17.5億美元。

       根據(jù)和君醫(yī)藥醫(yī)療研究中心的數(shù)據(jù)，目前Editas的主要股東為Flagship Ventures（16.6%），Third Rock Ventures（15.6%），Polaris Venture Partners（15.6%），Bng0（蓋茨，9%），Bosley（4.6%），Viking Global、Fidelity和Deerfield（共計5.8%）。

       5、Precision Biosciences

       Precision Biosciences成立于2006年，是美國的一家生物技術企業(yè)。創(chuàng)始人Matt Kane畢業(yè)于羅斯霍曼理工學院，并持有杜克大學的MBA學位。

       Precision BioSciences擁有一個叫做ARCUS的技術平臺，能夠生產(chǎn)出基因編輯所需要的、具有高特異性的核酸酶，使其能夠在復雜基因組的任何位置插入、去除和修飾DNA。這是Precision BioSciences的專利技術。

       除了基因編輯，Precision BioSciences也在基于 ARCUS技術進行腫瘤免疫治療的研究探索。過繼性T細胞療法(如CARR 、RTCR）在腫瘤中取得了非常好的效果，這些療法廣泛認為是突破性技術。

       但是，高度個性化的治療性質使得這些方法的治療周期都比較長、費用也非常高。為了克服這些挑戰(zhàn)，Precision BioSciences希望基于ARCUS技術開發(fā)新的細胞免疫療法。

       不同的是，這些細胞的來源是健康的捐獻者，而不是此前的腫瘤細胞患者。

       他們希望通過這樣的方法克服現(xiàn)有方法的治療限制，擴展細胞免疫療法的適應癥和患者數(shù)量。這種可復制、可擴展的制造方式將比傳統(tǒng)的方式更具經(jīng)濟性。

       另外，像許多公司都在進行的遺傳性疾病治療、食品，Precision BioSciences也有所涉獵。不過，相比之下，Precision BioSciences的優(yōu)勢還是在酶的生產(chǎn)上，畢竟他們是行業(yè)中賣鏟子的人。

       6、Sangamo

       Sangamo Therapeutics創(chuàng)立于1995年，前稱Sangamo BioSciences, Inc。這家位于加利福尼亞的公司市值超過16億美元，他們所使用的并不是CRISPR技術，而是另一個編輯系統(tǒng)zinc-finger nucleases。

       zinc-finger nucleases即鋅指核酸酶（ZFN），是由鋅指蛋白（Zn）與核酸內切酶（FokI）組成的融合蛋白。

       其作用機制是先對DNA雙鏈分子進行切割，形成DNA雙鏈斷裂切口（DNA double-strand break），然后激活細胞內的非同源末端連接修復機制（nonhomologous end joining），或者同源重組修復機制（homology-directed repair），利用細胞自身的修復機制對DNA進行遺傳學修飾。

       Sangamo的三個項目Hemophilia B（血友病 B），MPS I（Hurler綜合征）和MPS II（亨特綜合癥）都已經(jīng)開始了體內基因組編輯臨床試驗，目前都已經(jīng)進入臨床I/II期。

       這三種疾病都是由于基因突變導致蛋白質表達量不足或缺失，ZFN有望將編碼缺失蛋白質的功能基因永久性地插入肝細胞的白蛋白基因中的特定位點。

       不僅如此，Sangamo還不僅僅是一家基因組編輯公司。

       公司在細胞治療和基因治療領域也擁有一流的技術能力，他們還可以通過將這些技術授權給其他公司，共同開發(fā)能夠解決遺傳學疾病的治療方案。

       比如授權給輝瑞的血友病A（SB-525）基因療法，授權給Shire的亨廷頓舞蹈癥基因療法，以及授權給Bioverativ的β地中海貧血細胞療法等。其中，授權給輝瑞的血友病A（SB-525）基因療法目前正在進行I / II期臨床試驗。

       另外，Sangamo還有兩個自行研發(fā)的細胞治療項目，分別是用于人類免疫缺陷病毒和愛滋病毒/愛滋病的ZFN介導的自體T細胞產(chǎn)品SB-728-T、以及治療愛滋病毒/愛滋病B-728-HSPC。目前這兩個產(chǎn)品均處于I/II期臨床試驗階段。

       7、eGenesis

       eGenesis成立于2014年，無論是科學家還是顧問團隊，這家公司的團隊都匯聚了一批基因工程和再生醫(yī)學領域世界公認的領袖。

       eGenesis致力于異種器官移植的研究和商業(yè)化，希望通過基因編輯以及克隆技術，實現(xiàn)用動物器官來進行人體的器官移植。

       器官移植的來源一直是困擾臨床醫(yī)療的問題，每個人身上的器官確定且剛好的。A需要移植的器官必定是要來自B或者C，全球需要器官一致的人數(shù)可能有幾百萬人，緊靠器官捐獻無疑是不夠的。

       每年能夠用于移植的器官數(shù)量非常有限，成功進行的器官移植手術僅有3萬多例。每天都有患者在等待器官移植過程中死去。

       異種器官移植就是在動物身上培育出新的器官，從而解決目前醫(yī)療領域面臨的器官匱乏的問題。

       eGenesis選擇的是在豬身上進行器官培養(yǎng)，因為這種動物的器官在尺寸和功能上都與人體器官較為接近。

       但即使是人與人之間的器官移植都存在排異的可能性，又何況是不同物種呢。除了免疫排異反應外，豬的基因組中還有一段內源性逆轉錄病毒（PERV）序列，直接將其器官一直到人體內可能會導致新型疾病的傳播。

       這是幾十年來一直困擾科學家們的難題。

       2017年8月，《科學》雜志在線刊登了一項重量級的研究。來自浙江大學、云南農(nóng)業(yè)大學、重慶第三軍醫(yī)大學、哈佛大學以及其他科研機構與公司的團隊使用CRISPR-Cas9基因編輯技術，一舉解決了將豬器官移植到人體內的關鍵難題。

       這項研究的帶頭人便是eGenesis的創(chuàng)始人楊璐菡，通過CRISPR-Cas9技術，這支跨國團隊成功使得豬的原代細胞系中所有的PERV系列失活。接下來，他們又使用克隆技術成功培育除了豬的胚胎，將這些胚胎一直到代孕的母豬體內，從而產(chǎn)下PERV序列處于失活狀態(tài)的小豬。

       解決PERV帶來的安全隱患后，eGenesis下一步要解決的問題是如何敲除豬器官內會引起人類強烈免疫反應的基因，并插入一些能預防潛在**的基因。

       eGenesis目前一共完成了兩輪融資，募資總額4000萬美元，投資機構包括ARCH Venture、Khosla Ventures等全球頂級風投機構。

       8、Beam Therapeutics

       在以上所有的公司中，Beam Therapeutics是最年輕的。這家公司2017年才成立。但無疑，這家公司成立的消息是最轟動的。

       Beam Therapeutics由三位CRISPR領域領域的“大神”聯(lián)合創(chuàng)辦，分別是MIT終身教授張鋒、哈佛大學化學家David Liu、以及哈佛大學麻省總院博士Keith Joung。

       Beam Therapeutics是全球首家利用單堿基編輯技術開發(fā)精準基因藥物的創(chuàng)新公司，一經(jīng)成立便獲得了來自F-Prime Capital Partners和ARCH VenturePartners領投的8700萬美元的A輪融資。

       這家公司的核心技術主要建立在張鋒和David Liu的科研突破之上，擁有多個具有知識產(chǎn)權的基因編輯平臺。

       Beam Therapeutics獲得的第一個技術授權來自哈佛大學，David Liu實驗室的DNA堿基編輯平臺和張這次技術授權主要是基因編輯在人類治療中的應用。

       該協(xié)議覆蓋了David Liu實驗室開發(fā)的兩個基本的編輯平臺。該技術首次實現(xiàn)了不依賴于DNA斷裂而能夠將DNA四種堿基A、T、G、C進行替換。

       第二個技術授權來自Broad研究所。根據(jù)協(xié)議，Beam Therapeutics可以獲得張鋒實驗室RNA堿基編輯技術的使用權。該技術最早于2017年發(fā)表在《Science》雜志上，能夠將Cas13 與腺苷脫氨酶鏈接，從而在轉錄RNA實現(xiàn)從A到G的單堿基編輯。

       這兩項技術授權是排他性的，但如果Beam Therapeutics后期并沒有對其進行積極開發(fā)，哈佛大學也可以將技術授權給他人。Beam Therapeutics正在通過基因編輯技術開發(fā)精準的遺傳藥物。他們希望通過專有的堿基編輯技術，

       最后，Beam Therapeutics又通過 Editas，獲得了此前哈佛大學、Broad研究所、麻省總醫(yī)院授權給 Editas的編輯技術。

       通過這項協(xié)議，Beam Therapeutics獲得了來自David Liu以及Keith Joung實驗室的獨家專利許可。作為回報，Editas則持有了部分Beam Therapeutics的股權，并有資格使用期相關支持產(chǎn)權技術。

       目前，Beam Therapeutics的董事會成員包括首席執(zhí)行官John Evans，投資人 Kristina Burow、Stephen Knight、 and Robert Nelsen，聯(lián)合創(chuàng)始人張鋒，以及獨立董事Mark Fishman教授（哈佛大學干細胞與再生生物學教授）。

       基因編輯是目前認為最有希望解決單基因疾病的技術手段。全球單基因疾病診斷市場越有750億的市場份額，而在治療市場，分析人士認為可能達到2兆美元。

       無疑，這項技術將在醫(yī)療健康領域發(fā)揮重大作用，它的一系列技術突破、成果轉化使得理想越來越接近現(xiàn)實。這項技術將如何顛覆醫(yī)療，我們尚不可知，但相信未來不遠，我們拭目以待。