百時(shí)美施貴寶公司（BMS）宣布，美國(guó)FDA已經(jīng)接受Opdivo（nivolumab）和低劑量Yervoy（ipilimumab）的補(bǔ)充生物制劑許可申請(qǐng)（sBLA） ，一線(xiàn)治療腫瘤突變負(fù)荷（TMB）≥10個(gè)突變/兆堿基（mut/Mb）的晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者。FDA的目標(biāo)行動(dòng)日期為2019年2月20日。
根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）的報(bào)告，肺癌是全球癌癥死亡的主要原因，每年導(dǎo)致近170萬(wàn)人死亡。據(jù)估計(jì)，今年美國(guó)將有超過(guò)23.4萬(wàn)例肺癌新診斷病例，并且這種疾病將導(dǎo)致超過(guò)15.4萬(wàn)人死亡，幾乎占所有癌癥死亡的四分之一。NSCLC是最常見(jiàn)的肺癌類(lèi)型之一，約占85％。在所有肺癌中，約25％至30％是鱗狀細(xì)胞癌，而非鱗狀NSCLC約占50％至65％。肺癌的生存率取決于診斷時(shí)癌癥的分期和類(lèi)型。對(duì)于診斷為轉(zhuǎn)移性肺癌的患者，5年生存率低于5％。
隨著時(shí)間的推移，癌細(xì)胞會(huì)在正常細(xì)胞中積累不可見(jiàn)的突變。腫瘤突變負(fù)荷（TMB）是反映腫瘤細(xì)胞攜帶的突變總數(shù)的定量生物標(biāo)志物。具有高TMB的腫瘤細(xì)胞具有更高水平的新抗原，這被認(rèn)為有助于免疫系統(tǒng)識(shí)別腫瘤，并激發(fā)抗癌T細(xì)胞的增加和抗腫瘤應(yīng)答。TMB可能可以幫助預(yù)測(cè)患者對(duì)免疫療法的反應(yīng)。
Opdivo是世界上首個(gè)獲得批準(zhǔn)的PD-1免疫檢查點(diǎn)抑制劑，該藥物目前已在包括美國(guó)、歐盟和日本等60多個(gè)國(guó)家與地區(qū)獲得批準(zhǔn)。Opdivo和Yervoy聯(lián)合用藥方案成為首個(gè)獲得批準(zhǔn)治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的聯(lián)合免疫療法，該聯(lián)合療法目前已獲得包括美國(guó)和歐盟在內(nèi)的50多個(gè)國(guó)家的批準(zhǔn)。
此次sBLA的申請(qǐng)?zhí)峤皇腔贑heckMate -227研究第1部分的結(jié)果，這項(xiàng)全球3期臨床研究評(píng)估I-O/I-O方案與化療方案相比，在TMB≥10 mut/Mb的NSCLC患者一線(xiàn)治療中的療效，跨越鱗狀和非鱗狀腫瘤組織學(xué)以及PD-L1表達(dá)譜。這些數(shù)據(jù)在今年舉行的美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)（AACR）年會(huì)上得到公布，并在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上發(fā)表。
CheckMate -227是一項(xiàng)正在進(jìn)行的多部分、開(kāi)放標(biāo)簽、全球3期臨床試驗(yàn)，用于評(píng)估Opdivo方案與鉑雙聯(lián)化療相比，一線(xiàn)治療鱗狀和非鱗狀腫瘤組織學(xué)的晚期NSCLC患者的療效。第1部分有兩個(gè)共同主要終點(diǎn)：腫瘤表達(dá)PD-L1的患者的總生存期（OS）和腫瘤跨越PD-L1譜的TMB≥10mut/Mb的患者的無(wú)進(jìn)展生存（PFS）。TMB狀態(tài)由經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的測(cè)定FoundationOne CDx評(píng)估。Opdivo和Yervoy在本研究中的劑量為：每?jī)芍苁褂肙pdivo 3 mg/kg，每六周使用低劑量Yervoy 1 mg/kg）。
結(jié)果顯示，Opdivo加低劑量Yervoy聯(lián)合療法表現(xiàn)出相比化療更優(yōu)秀的PFS主要終點(diǎn)，將疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低42%（HR 0.58; 97.5％CI: 0.41-0.81; p=0.0002）。該P(yáng)FS益處在鱗狀和非鱗狀腫瘤組織學(xué)中均能觀察到，且無(wú)論P(yáng)D-L1的表達(dá)水平如何。此外，基于早期描述性分析，在高TMB患者中，該聯(lián)合療法也顯示出相比化療更優(yōu)秀的OS結(jié)果（HR 0.79; 95％CI:0.56-1.10）。
BMS胸部癌癥研發(fā)負(fù)責(zé)人Sabine Maier博士評(píng)價(jià)說(shuō)：“肺癌是一種復(fù)雜的疾病，我們相信需要多種治療方法，包括生物標(biāo)志物驅(qū)動(dòng)的治療方法來(lái)幫助個(gè)體患者。我們期待在整個(gè)審查過(guò)程中與FDA合作，為患者提供這種重要的治療選擇。”
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