天然全人源RSV抗體有望“治療”呼吸道合胞病毒感染

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來源：醫(yī)藥魔方數(shù)據(jù)

2018-06-25

RSV（Respiratory syncytial virus，呼吸道合胞病毒）是副黏病毒科肺病毒亞科肺病毒屬的成員，該病毒是呼吸道感染常見的病毒病原，可呈散發(fā)或爆發(fā)，局部流行和廣泛流行，是人類的一種常見病和多發(fā)病，特別是對嬰幼兒危害較大導(dǎo)致數(shù)百萬患兒因肺炎及其它肺功能障礙而住院治療，使160,000患兒死于RSV感染。幾乎所有2歲以下的兒童都有過人呼吸道合胞病毒感染。由于感染人呼吸道合胞病毒后不會產(chǎn)生終生免疫，所以常常會發(fā)生反復(fù)感染。

歷經(jīng)半個世紀(jì)的研發(fā)，目前尚無安全有效的RSV**產(chǎn)品上市。帕利珠單抗（Palivizumab、Synagis）是一種人源化的鼠抗RSV的單克隆中和抗體。該藥1998年獲得FDA批準(zhǔn)用于預(yù)防不足35周早產(chǎn)兒的先天性心臟病或肺部疾病，是目前唯一用于呼吸道合胞病毒預(yù)防性藥物，減少了近半數(shù)的住院病例。而在2010年6月，阿斯利康（AZ）公司的研發(fā)性產(chǎn)品RSV單抗Motavizumab，在臨床III期時因為安全性問題，而被監(jiān)管機(jī)構(gòu)拒絕其上市申請的情況下，再次沉重的提醒了我們，安全性對藥物研發(fā)永遠(yuǎn)是第一要素。值得期待的、旨在減少感染季用藥頻次的第二代抗RSV的單克隆抗體產(chǎn)品MEDI8897在IIb臨床試驗中。

由于抗體技術(shù)的迭代和發(fā)展，目前以HitmAb?技術(shù)（圖1）為代表的第四代天然全人源單克隆抗體（Native all-Humanantibodies）技術(shù)開始展現(xiàn)優(yōu)勢。珠海泰諾麥博（Trinomab）生物技術(shù)有限公司，是由國家“千人計劃”專家廖化新博士與鄭偉宏先生聯(lián)合創(chuàng)辦致力于天然全人源抗體的發(fā)現(xiàn)及藥物產(chǎn)業(yè)化。該技術(shù)平臺研發(fā)出的單克隆抗體是真正的天然全人源單克隆抗體，不僅抗體序列是人的，抗體重鏈和輕鏈?zhǔn)翘烊辉鋵M合，且其親和力和特異性是在經(jīng)過人體的免疫耐受環(huán)境的選擇下而成熟的，限度地降低了免疫原性的可能性。毫無疑問，天然全人源抗體在其研發(fā)的起跑線上，就極大地降低了研發(fā)和投資風(fēng)險，大幅提升了成藥率。

該公司已經(jīng)研發(fā)出了多種針對傳染性疾病的天然全人源單克隆抗體，例如狂犬病毒抗體，破傷風(fēng)毒素抗體，HBV抗體，MRSA抗體，hCMV抗體，VZV抗體等。

圖1.Trinomab天然全人源單克隆抗體發(fā)現(xiàn)技術(shù)路線圖

在感染過程中RSV通過病毒表面的融合蛋白融合于宿主細(xì)胞。晶體結(jié)構(gòu)分析發(fā)現(xiàn)融合蛋白的融合前構(gòu)象是病毒最脆弱的，因此設(shè)計能夠保持融合前構(gòu)象的融合蛋白作為**將是研發(fā)RSV**設(shè)計的重要關(guān)鍵。融合前構(gòu)象無疑也是抗體治療的重要靶標(biāo)。針對RSV融合蛋白融合前構(gòu)象的抗體將比目前臨床使用的帕利珠單抗（Palivizumab、Synagis）具有更為明顯的有效性。RSV融合蛋白的融合前構(gòu)象的發(fā)現(xiàn)是科學(xué)雜志（Science）評選出的2013年在**領(lǐng)域中的突破性進(jìn)展。新近，珠海泰諾麥博（Trinomab）生物技術(shù)有限公司從分離到的數(shù)十株抗RSV天然全人源單克隆抗體中，鑒定出多株能與RSV融合蛋白結(jié)合的中和抗體，其中2株可識別RSV融合蛋白融合前構(gòu)象并能高效地中和RSV，其中和效價均比目前市售RSV抗體帕利珠單抗Synagis高80倍以上（圖2），顯示該抗體的高效性。該抗體的產(chǎn)業(yè)化不僅可以預(yù)防合胞病毒感染，有望對已經(jīng)感染者有治療作用，彰顯巨大社會效益和經(jīng)濟(jì)效益。