近年來，癌癥免疫治療取得了顯著的進展，尤其是在實體腫瘤治療的發(fā)展方面。幾種免疫治療方法中，在臨床上的進展有兩項尤其重要：免疫檢查點抑制和免疫細胞治療。
一種新興的基于免疫細胞的治療方法側(cè)重于過繼性細胞轉(zhuǎn)移(ACT)，其中免疫細胞(如T淋巴細胞)被分離，之后擴增和加工，來表達腫瘤結(jié)合受體，最終破壞癌細胞。這些免疫細胞可以從患者身上獲得，如腫瘤浸潤淋巴細胞(TILs)和自然殺傷細胞(NK)，或者基因工程的嵌合抗原受體(CAR-T)和T細胞受體(TCR)。
R&D正在研究和開發(fā)新的癌癥免疫療法，通過利用RNA干擾(RNAi)的力量將ACT方法與免疫檢查點抑制結(jié)合起來，將免疫效應細胞變成一把強力的武器去攻擊癌癥。
※面臨的問題和潛在的解決方案
任何腫瘤發(fā)生的一個重要部分是免疫抵抗機制的形成，包括免疫抑制途徑，也稱為免疫檢查點。免疫檢查點扮演在腫瘤細胞與細胞**T淋巴細胞的相互作用中扮演重要的角色。減輕免疫抑制的一種方法是通過特殊設計的藥物，如抗體，阻斷免疫檢查點。
針對PD-1/PD-L1和CTLA-4等特定檢查點的單克隆抗體在臨床和商業(yè)上成功驗證了檢查點靶向方法的有效性，但在用抗體去靶向多個檢查點時仍具有挑戰(zhàn)性。此外，腫瘤細胞與細胞**T淋巴細胞之間的相互作用需要檢查點的抑制，因此免疫檢查點抗體的全身用藥可能會產(chǎn)生“脫靶效應”的副作用，這可能不是的治療方法。
與CAR-T類似的細胞治療等免疫治療方法中遇到的一個共同挑戰(zhàn)是找到一種抑制免疫抑制信號方法，該信號廣泛存在于免疫抑制性腫瘤微環(huán)境中。初步的臨床研究表明，由于腫瘤環(huán)境的性質(zhì)，CAR-T細胞在實體腫瘤中的作用有限。
已確定多個免疫檢查點負責免疫抑制，阻斷免疫效應細胞內(nèi)(多個)免疫檢查點信號的傳導，為提高這些細胞的抗腫瘤效力提供了一條有前景的途徑。
如今，有一項RNAi技術已經(jīng)證明了在單一的治療實體中，對細胞內(nèi)和細胞外的多個免疫抑制目標進行沉默。自送RNAi(sd-rxRNA)是一種治療技術平臺，它提供了一種方法，在檢查點的RNAs翻譯成蛋白質(zhì)之前，破壞特定的RNAs來下調(diào)免疫檢查點靶點的調(diào)控水平。
此外，sd-rxRNA化合物不需要傳遞機制或傳遞技術。相反，這些分子被設計成在不依賴任何方法的情況下仍可被細胞所吸收，并顯示出對于幾乎所有的靶標近的效力。對于幾乎所有的靶標，sd-rxRNA都能產(chǎn)生較高的敲除效率，并且高活性的化合物也可以被證實可以存在數(shù)月，因此被選擇用于臨床前和臨床的研究發(fā)展。
※新型免疫治療方法的使用
ACT的使用涉及免疫細胞的體外處理，在此過程中，可以使用sd-rxRNA治療化合物來消除治療免疫細胞中的免疫抑制受體或蛋白的表達，使它們對腫瘤耐藥機制不敏感，從而提高其破壞腫瘤細胞的能力。
這種sd-rxRNA方法在回輸?shù)交颊唧w內(nèi)前，在體外處理免疫細胞，可以通過組合抗體免疫治療從而用于全身治療。這些組合抗體治療可導致機體免疫耐受中斷、多器官系統(tǒng)炎癥事件等不良反應。此外，在不同類型的癌癥中有許多不同的免疫檢查點，但是經(jīng)過證實的檢查點只有少數(shù)。因此，替代抗體組合進行的系統(tǒng)性治療，將免疫細胞體外重編程用于ACT，使用sd-rxRNA可以很容易結(jié)合多個檢查點，是一種更有希望的方法。
sd-rxRNA的使用與細胞的過繼轉(zhuǎn)移，其中一個或多個免疫檢查點已通過使用專有的RNAi技術被沉默，潛在地結(jié)合了兩種最有前途的免疫治療方法優(yōu)勢，同時減少與其他治療方案有關的固有副作用。
※未來的發(fā)展目標
目前，sd-rxRNA化合物正被開發(fā)成靶向PD-1、TIGIT和其他實體腫瘤的受體。sd-rxRNA的方法有可能接下來1年到1年半的時間內(nèi)進入臨床實驗，由于市場的巨大需要，有望成為市場的關鍵參與者。2015年約有900萬人死于癌癥，根據(jù)預測，癌癥死亡人數(shù)將繼續(xù)上升，在2030年，癌癥死亡人數(shù)將達到1140萬人。其目標是為與晚期癌癥作斗爭的患者提供一種強有力的新的治療方案。
ACT迄今所做的令人鼓舞的工作激發(fā)了腫瘤學家對病人內(nèi)源性免疫系統(tǒng)潛在的抗腫瘤活性的新認識。癌癥免疫治療的快速發(fā)展，以及對在該領域的新興療法如sd-rxRNA的潛力的日益了解。在不遠的將來，可能會不斷改善對各種癌癥的治療方法。
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