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昨天《自然化學生物學》發(fā)表一篇由哈佛大學和諾華有關PROTAC設計的文章。這個工作以BRD4蛋白與E3鏈接酶CRBN的相互作用為模型，通過比較多個蛋白晶體結構發(fā)現(xiàn)不同長度的PROTAC盡管兩端分別與CRBN和BRD4結合的分子結構一樣，但因為linker長度不同會誘導CRBN和BRD4的相互作用區(qū)域完全不同，這導致選擇性不同。作者利用一個叫做Rosetta的蛋白相互作用計算軟件可以大概算出E3鏈接酶與目標蛋白結合模式，并可以據(jù)此設計滿足某個作用模式的PROTAC分子。作為概念驗證作者設計了一個叫做ZXH-3-26的PROTAC（估計是作者之一Zhixiang He某年3月26日合成的）,僅因為linker不同就對BRD降解有很高的亞型選擇性。
藥源解析
誘導蛋白降解是現(xiàn)在小分子藥物一個重要前沿，現(xiàn)在已經(jīng)有很多蛋白可以通過這個技術被降解。本文作者之一、諾華研發(fā)總監(jiān)Jay Bradner今年說借助點運氣我們可以降解任何蛋白。但現(xiàn)在我們對這個降解過程的細節(jié)還了解有限，很多PROTAC不能降解目標蛋白。從一方面看是這個技術還有很大局限性，找到能降解目標蛋白的PROTAC需要很多試錯實驗。但從令一方面看也說明PROTAC可能比傳統(tǒng)小分子藥物選擇性更高（同樣結合力但降解能力不同），這是一個巨大優(yōu)勢。這一點已經(jīng)逐漸被證實，如無選擇性泛激酶抑制劑組裝的PROTAC只降解少數(shù)激酶。
現(xiàn)在已知600多種E3鏈接酶，每個都有一系列天然底物。但PROTAC技術希望利用泛素系統(tǒng)降解疾病相關蛋白，而這個蛋白未必是已有配體E3鏈接酶的天然底物，因為現(xiàn)在只有幾個E3鏈接酶有結合力較高小分子配體。如果目標蛋白不是E3鏈接酶天然底物，那么這兩個蛋白之間的相互作用可能雜亂無章、因為這些相互作用沒有經(jīng)過進化選擇。事實上這個工作發(fā)現(xiàn)這兩個蛋白確實有多種作用方式。這個工作用BRD4的兩個序列不同、但與著名PROTAC分子JQ1結合能力相同的結構域BD1和BD2為模型。因為結合力相同，所以降解速度不同主要因為蛋白序列/相互作用差異造成。作者也有晶體結構證明這一點，雖然分辨率并不高。
去年鄧迪大學Ciulli首次得到一個PROTAC化合物MZ1與降解底物BRD4和E3連接酶VHL形成的三組分復合物的晶體結構，顯示E3與目標蛋白的相互作用對降解效率有重要影響。Ciulli的工作還發(fā)現(xiàn)PROTAC（用的是MZ1）還有結合協(xié)同效應，即與VHL結合后增加了與BRD的結合力。但今天這個工作發(fā)現(xiàn)這不一定具有普遍性，他們測試的所有PROTAC分子都是與CRBN結合后降低了與BRD的結合力。作者也說結合協(xié)同效應并非降解蛋白的關鍵因素。今天這個工作進一步證明E3/靶標蛋白相互作用對PROTAC選擇性和活性的重要性，能計算、預測這些相互作用更是一個重要發(fā)現(xiàn)。因為現(xiàn)在多數(shù)E3鏈接酶是否能用于PROTAC還是個未知數(shù)。一個原因是沒有小分子配體，現(xiàn)在看是否能與靶標蛋白有足夠相互作用也將是一個重要因素。
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