血友病是一種由于凝血因子缺乏所致的遺傳性出血性疾病，遺傳方式為X染色體連鎖的隱性遺傳。人體內(nèi)凝血因子有數(shù)十種，凝血因子VIII缺乏會(huì)導(dǎo)致血友病A，凝血因子IX缺乏導(dǎo)致血友病B。血友病臨床特點(diǎn)為自發(fā)性關(guān)節(jié)、肌肉出血，傷口流血難以自愈。長(zhǎng)期反復(fù)發(fā)病會(huì)導(dǎo)致關(guān)節(jié)變形，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。

       據(jù)估計(jì)，歐美地區(qū)，A型血友病患者約39000人，B型血友病患者約10000人。目前我國(guó)約有10萬(wàn)名血友病患者，其中A型血友病患者占絕大多數(shù)，占比80%-85%，B型血友病患者占15%-20%。

       血友病的治療方法明確，即凝血因子替代治療。但血友病患者在反復(fù)治療的過程中體內(nèi)會(huì)產(chǎn)生抑制物，使治療效果大打折扣。據(jù)估計(jì)A型血友病患者在治療過程中，產(chǎn)生抑制物的比例約25-30% ，B型血友病患者產(chǎn)生抑制物的比例約1-6%。

       從全球來(lái)看，血友病藥物市場(chǎng)正在發(fā)生改變。這主要由基因治療、蛋白工程等新興技術(shù)的快速發(fā)展推動(dòng)的。

       當(dāng) 前 治 療

       凝血因子替代治療是當(dāng)下血友病治療的根本性手段。即通過補(bǔ)充外源性凝血因子，達(dá)到止血的效果，主要治療藥物為血漿源性因子和重組人凝血因子，其中重組人凝血因子是治療血友病的首選。

       頻繁的凝血因子注射會(huì)使部分患者體內(nèi)出現(xiàn)抑制物，即抵抗藥物的抗體，這也是當(dāng)前治療方式下最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一。對(duì)于伴有抑制物的血友病患者，可以加大凝血因子劑量以中和抑制物；對(duì)于不適宜大劑量治療的患者或治療失敗，可以考慮一些間接治療藥物，比如重組凝血因子VIIa、抗抑制物促凝劑復(fù)合物，這些藥物可以直接激活凝血因子X。

       對(duì)于伴抑制物的血友病患者，進(jìn)行預(yù)防性治療。即無(wú)論出血與否，每個(gè)患者每周都可以注射3-5次凝血因子，以預(yù)防出血。長(zhǎng)期接受標(biāo)準(zhǔn)化的預(yù)防治療，能夠使患者實(shí)現(xiàn)零出血的目標(biāo)，減少關(guān)節(jié)損傷和殘疾，患者可以正常地上學(xué)、工作，生命質(zhì)量得以有效改善。目前大部分歐美國(guó)家已經(jīng)實(shí)現(xiàn)預(yù)防治療，而我國(guó)血友病治療率低，超過30%的確診患者不治療或偶爾治療，不足10%的患者接受規(guī)范治療。

       由日本中外制藥和羅氏聯(lián)合開發(fā)的Emicizumab（Hemlibra）于2017年11月獲FAD批準(zhǔn)上市，用于常規(guī)預(yù)防、防止或減少具有因子VIII抑制物的A型血友病成人和兒童患者的出血事件。這也是近20年來(lái)批準(zhǔn)的首個(gè)血友病治療新藥。Emicizumab是一種雙特異性單克隆抗體，將凝血因子IXa和X聚在一起，模仿凝血因子VIII的功能。Emicizumab是血友病首個(gè)皮下注射藥物，也是首個(gè)非凝血因子藥物。

       研 發(fā) 進(jìn) 展

       基因治療

       血友病基因治療尋求修復(fù)編碼凝血因子VIII、凝血因子IX的缺陷基因。比如，BioMarin Pharmaceutical開發(fā)的候選藥物valoctocogene roxaparvovec(BMN 270)，目前處于III期臨床階段。利用諸如腺相關(guān)病毒（AAV）這樣的非復(fù)制、非組裝病**載體，BMN 270將正常的凝血因子編碼基因?qū)敫渭?xì)胞內(nèi)。此外，由Sangamo Therapeutics開發(fā)的SB-FIX采取基因編輯的治療策略，SB-FIX是鋅指核酸酶類似物，能夠改變內(nèi)源基因特定位點(diǎn)。

       基因治療被認(rèn)為是治愈血友病的希望所在，但目前仍有許多難題待解。目前并不清楚載體劑量與響應(yīng)因素的關(guān)系。更為關(guān)鍵的是，有數(shù)據(jù)表明，一旦首次輸注失敗，同一載體就無(wú)法應(yīng)用于此后的輸注?；蛑委煙o(wú)法應(yīng)用于伴抑制物的血友病A和血友病B患者，也無(wú)法應(yīng)用于對(duì)AAV產(chǎn)生抗性的患者。臨床上已經(jīng)觀察到免疫系統(tǒng)會(huì)對(duì)AAV衣殼產(chǎn)生抗性，但持續(xù)時(shí)間尚無(wú)法確定。長(zhǎng)期安全性數(shù)據(jù)缺乏也是患者不愿接受基因治療的原因之一。以上種種情況，說(shuō)明血友病基因治療是一項(xiàng)高風(fēng)險(xiǎn)研究，近期，包括Dimension Therapeutics的DTX101和Shire的BAX 335在內(nèi)的基因治療項(xiàng)目紛紛失利就是的例證。

       非凝血因子、非基因治療

       已上市的Emicizumab是這類藥物的典型代表。近期被賽諾菲收購(gòu)的Bioverativ在開發(fā)一種雙特異性抗體，Apitope也在開發(fā)一種抗原特異性免疫療法（ATX-F8-17），用于伴抑制物的血友病A患者。這些項(xiàng)目均處在研發(fā)早期階段。

       由賽諾菲和Alnylam聯(lián)合開發(fā)的Fitusiran目前處于臨床III期階段，F(xiàn)itusiran是小干擾RNA，靶向抗凝血酶III(ATIII)，每月一次皮下注射給藥，用于治療A型或B型血友病。Fitusiran可以降低抗凝血酶水平，從而使體內(nèi)有足夠的凝血酶來(lái)止血并防止出血。然而，由于靶向ATIII，F(xiàn)itusiran也存在形成血栓的風(fēng)險(xiǎn)。2017年9月，因一名受試者體內(nèi)血塊凝集致死事件，F(xiàn)DA暫停了Fitusiran的III期臨床試驗(yàn)，但在2017年11月，該實(shí)驗(yàn)重新啟動(dòng)。

       另外，靶向組織因子通路抑制物（TFPI）的藥物也在臨床研發(fā)階段，這些候選藥物用于治療血友病A或血友病B。進(jìn)展最快的當(dāng)屬諾和諾德開發(fā)的Concizumab，Concizumab是一種人源化單克隆抗體，通過抑制 TFPI來(lái)提高凝血酶生成的潛能。

       凝血因子替代治療

       凝血因子的研發(fā)集中在延長(zhǎng)半衰期上。無(wú)論是采用聚乙二醇化還是采用融合蛋白的方式，這些蛋白工程技術(shù)在凝血因子VIII上并未取得太大的突破，多數(shù)患者需要每隔一天進(jìn)行一次補(bǔ)充注射；在凝血因子IX上則效果明顯，患者每10-14天才進(jìn)行一次補(bǔ)充。

       Bayer的 BAY 94-9027 和諾和諾德的N8-GP均屬于聚乙二醇化凝血八因子，目前處于臨床II期，它們有可能成為市場(chǎng)上第二個(gè)、第三個(gè)上市的延長(zhǎng)半衰期的凝血八因子。

       目前，凝血因子延長(zhǎng)半衰期的研究已經(jīng)從聚乙二醇化、融合蛋白轉(zhuǎn)移到其它技術(shù)方式。比如，Bioverativ、Amunix開發(fā)的BIVV 001、BIVV 002，采用XTENylation這一最新技術(shù)來(lái)延長(zhǎng)半衰期；OPKO則試圖開發(fā)用CTP來(lái)修飾凝血因子VIIa這一間接性藥物；Rani Therapeutics 和 Shire則正在評(píng)價(jià)利用Rani Pill技術(shù)，將凝血VIII因子改為口服給藥的效果。

       表1 部分血友病在研藥物

       市 場(chǎng) 展 望

       圖1 歐洲五國(guó)和美國(guó)的血友病藥物市場(chǎng)格局

       2017年，歐洲五國(guó)（法國(guó)、英國(guó)、德國(guó)、意大利、西班牙）和美國(guó)的血友病藥物市場(chǎng)規(guī)模為65億美元，幾乎全部為凝血因子藥物；預(yù)計(jì)2027年這一市場(chǎng)將會(huì)突破100億美元大關(guān)，市場(chǎng)開始分化，凝血因子市場(chǎng)規(guī)模為67億美元，非凝血因子非基因治療藥物市場(chǎng)規(guī)模21億美元，基因治療市場(chǎng)規(guī)模12億美元。如圖1所示。

       血友病A治療藥物將成為這一增長(zhǎng)的主要推動(dòng)力量，一來(lái)是因?yàn)檠巡的高患病比例（80%），二來(lái)是目前血友病A的治療水平并未顯著提高，臨床需求強(qiáng)勁。未來(lái)，血友病B藥物市場(chǎng)的競(jìng)爭(zhēng)將會(huì)非常激烈，因?yàn)殚L(zhǎng)半衰期凝血因子IX已經(jīng)應(yīng)用于臨床。未來(lái)10年，非凝血因子藥物（基因治療、單抗類藥物）會(huì)逐步占領(lǐng)市場(chǎng)份額，但凝血因子藥物仍然會(huì)是市場(chǎng)的主導(dǎo)力量。