今年的IBO國際會議上CAR-T 2.0再次進(jìn)入人們的視野，學(xué)者們希望下一代CAR-T療法更加有效與安全。而就安全性而言，有研究表明在小鼠模型中Amgen的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎藥IL-1拮抗劑Anakinra可以消除CAR-T療法副作用細(xì)胞因子風(fēng)暴的發(fā)生，也就是說IL-1可能是細(xì)胞因子風(fēng)暴的最初原因，希望這一發(fā)現(xiàn)盡快在臨床試驗(yàn)中得到驗(yàn)證并且使CAR-T療法更加安全。
BIO國際會議的小型研討會--CAR-T 2.0
CAR-T療法被認(rèn)為是目前最有望攻克癌癥的細(xì)胞療法，自2017年Novartis和Gilead/Kite的CAR-T療法分別獲批治療血液腫瘤后，世界各地的藥企和研發(fā)機(jī)構(gòu)紛紛投入到CAR-T療法的研發(fā)中。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球目前開展的CAR-T項(xiàng)目共有404項(xiàng)，中國獨(dú)占152項(xiàng)（37%），已經(jīng)進(jìn)駐到CAR-T療法的競賽中。
（圖片來源于參考來源1）
每年的BIO國際會議中FierceBiotech都會提出一個議題邀請與會人員開展一個小型的研討會，今年的主題是CAR-T 2.0。繼第一代CAR-T療法Kymriah和Yescarta獲批后，如何研發(fā)一種應(yīng)用更為廣泛、療效更好，最重要的是更加安全的CAR-T 2.0療法成為各研發(fā)機(jī)構(gòu)奮斗的目標(biāo)。
眾所周知，目前獲批的CAR-T療法僅適用于血液腫瘤而其在實(shí)體腫瘤的應(yīng)用中困難從從，參與討論的學(xué)者對CAR-T療法對實(shí)體腫瘤的治療充滿信心，大量的證據(jù)已經(jīng)證明其在實(shí)體腫瘤中具有效果，如果將靶點(diǎn)、腫瘤微環(huán)境的困難克服，想必會使CAR-T療法在實(shí)體瘤的應(yīng)用中大步向前。
在這次的小型研討會上，為使CAR-T療法更加安全有效，組合療法多次被提及，或與"老藥"、或與"新藥"共同使用，這就需要更多的臨床試驗(yàn)才能證實(shí)哪種組合療法更為理性。還有學(xué)者提到訓(xùn)練有素的醫(yī)師在控制CAR-T療法副作用中或許要比藥物更加有效，關(guān)鍵是要找到臨床治療設(shè)計(jì)與CAR-T療法的平衡點(diǎn)。CAR-T療法在治療腫瘤特別是血液腫瘤中具有可觀的前景，但伴隨其強(qiáng)大腫瘤殺傷能力的為不容忽視的副作用--細(xì)胞因子釋放綜合癥。
CAR-T療法副作用CRS及現(xiàn)有的應(yīng)對治療
CAR-T細(xì)胞在短時間內(nèi)大量清除腫瘤細(xì)胞，會產(chǎn)生"融瘤效應(yīng)"，造成局部炎癥反應(yīng)，并釋放出大量的細(xì)胞因子（IL-6、IFN-γ、Fracktalkine、GM-CSF、IL-5等），引起細(xì)胞因子釋放綜合癥（CRS）等副作用。CRS會造成患者連續(xù)高燒、皮疹以及神經(jīng)系統(tǒng)異常癥狀等，臨床上醫(yī)師雖然可以減緩CAR-T細(xì)胞的回輸來降低CRS副作用，但在治療時存在一定的限制。
2017年9月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Genentech的IL-6拮抗劑Actemra（Tocilizumab，最初用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA））作為接受CAR-T療法患者的輔助治療，以抑制其副作用CRS。但是Tocilizumab并不是對每個出現(xiàn)CRS副作用的患者都有效的，如下圖所示，有研究報(bào)道當(dāng)患者接受Tocilizumab治療后，一段時間內(nèi)患者體溫恢復(fù)正常，但之后還是會出現(xiàn)高燒現(xiàn)象。此外，由于Tocilizumab不能突破血腦屏障，因此其對神經(jīng)**副作用束手無策。
第0-28天患者的體溫曲線（圖表來源于參考來源2）
Amgen的RA藥IL-1拮抗劑Anakinra有望減輕CRS癥狀
Kineret（Anakinra）是由Amgen開發(fā)的于2001年首次被批準(zhǔn)用于RA的治療，現(xiàn)在其可能會在CAR-T副作用CRS的治療中得到應(yīng)用，實(shí)現(xiàn)"老藥新用"。
人們都知道IL-6是引起CRS癥狀的細(xì)胞因子，但它并不是唯一的一個，來自圣拉斐爾醫(yī)院的研究人員發(fā)現(xiàn)IL-1也是重要的一種誘導(dǎo)細(xì)胞因子。他們在小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，Tocilizumab通過阻斷IL-6可以抑制CRS，但當(dāng)采用IL-1拮抗劑Anakinra時，副作用CRS完全消失了。
進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，相較于IL-6增多前，IL-1在幾小時之前就已經(jīng)達(dá)到很高的水平，可能IL-6含量增加的部分原因在于IL-1，也就是說IL-1可能是CRS的最初的原因。研究人員還發(fā)現(xiàn)，如果在對小鼠模型進(jìn)行CAR-T細(xì)胞回輸?shù)倪^程中組合Anakinra治療，那么小鼠的總體存活率將會有明顯的增加。
另外，IL-6拮抗劑Tocilizumab和IL-1拮抗劑Anakinra均具有減輕CRS的作用，但對于由CRS造成的神經(jīng)**作用Tocilizumab是沒有作用的，而Anakinra是小分子肽，可以穿透血腦屏障抑制神經(jīng)**作用，因此Anakinra比Tocilizumab更具優(yōu)勢。
兩樣來自Memorial Sloan Kettering的學(xué)者也證明了IL-1在CRS中的重要作用，他們在小鼠模型中發(fā)現(xiàn)IL-1、IL-6和一氧化氮參與CRS的發(fā)生，并且通過Anakinra阻斷IL-1的治療要較阻斷IL-6更為有效的中止副作用的發(fā)生。希望這一研究結(jié)果更快的在臨床試驗(yàn)中得到驗(yàn)證，加速CAR-T 2.0的研發(fā)，惠及更多的患者！
參考來源：
1. FierceBiotech BIO breakfast-CAR-T 2.0: Biomedical science at the cutting edge；
2. Possible Compartmental Cytokine Release Syndrome in a Patient With Recurrent Ovarian Cancer After Treatment With Mesothelin-targeted CAR-T Cells；
3. Could an old Amgen-developed RA drug make CAR-T treatments safer?。
作者簡介：知行，生物化工碩士，從事細(xì)胞培養(yǎng)方面的研究。工作之余密切關(guān)注國內(nèi)外醫(yī)藥行業(yè)動態(tài)以及研究進(jìn)展，用簡單的語言講述不簡單的未來，一個不斷前行的醫(yī)藥人。
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