當(dāng)?shù)貢r(shí)間2018年6月1~5日，第54屆美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)在美國(guó)芝加哥舉行。來(lái)自世界各地的腫瘤科醫(yī)生、護(hù)士及生物學(xué)家等齊聚一堂，共同探討最前沿的臨床腫瘤研究進(jìn)展。由北京珅奧基醫(yī)藥科技有限公司自主開發(fā)的阿可拉定小分子創(chuàng)新藥物在肝細(xì)胞癌（HCC）患者中的IIB期臨床數(shù)據(jù)結(jié)果公布，引起國(guó)內(nèi)外與會(huì)者的廣泛關(guān)注。
肝細(xì)胞癌占肝原發(fā)性腫瘤的90%，在全球范圍內(nèi)以其高發(fā)病率、高致死率成為影響人類健康的重大疾病。目前，早期肝細(xì)胞癌的治療主要采用腫瘤切除、肝移植和肝細(xì)胞癌經(jīng)皮局部消融治療等方法，但術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)比較高，五年生存率僅為30%~40%。大部分肝細(xì)胞癌病例確診時(shí)已進(jìn)入發(fā)展期，采用以上方法無(wú)法獲得理想療效，多采用非手術(shù)治療包括放射治療、全身性化療等方法。常用順鉑及其衍生物來(lái)治療肝細(xì)胞癌晚期患者，但化療藥物的細(xì)胞**使化療應(yīng)用受到很大局限。因此研制分子靶向藥物已成為干細(xì)胞癌治療的新熱點(diǎn)。
阿可拉定是從淫羊藿中提取出來(lái)的單一有效成分。中藥淫羊藿常用于治療心血管疾病和骨質(zhì)疏松癥，并具有改善神經(jīng)衰弱等療效。
研究方法：
研究共招募70名患者，經(jīng)病理學(xué)確認(rèn)均為晚期HCC患者，并且Child-Pugh評(píng)分為A級(jí)或B級(jí)，患者每天給藥兩次，每次600mg。主要研究終點(diǎn)是TTP（疾病進(jìn)展時(shí)間），次要終點(diǎn)是安全性、OS（總生存期）和DCR（疾病控制率）。使用Kaplan-Meier方法對(duì)OS進(jìn)行評(píng)估。
療效：
在70名晚期HCC患者中，PR（部分緩解率）為1.6%，SD（疾病穩(wěn)定率）為32.8%，PD（疾病進(jìn)展率）為59.0%。mOS(中位總生存期)為254天（95%CI，172-296），DCR達(dá)到34.4%（95%CI，22.7-47.7%）。PD-L1陽(yáng)性（n=9）和陰性（n = 24）亞組的中位OS分別為389天（95％CI，80-522）和286.5天（95％CI，135-482），IL-6優(yōu)勢(shì)（n = 24）和劣勢(shì)（n = 16）亞組患者的OS分別為366.5天（95％CI，277-566）和157天（95％CI，125-254），NLR優(yōu)勢(shì)（n=27）和劣勢(shì)（n = 23）亞組患者的OS分別為295天（95％CI，235-509）和178天（95％CI，135-296）。
安全性：在所有70名晚期HCC患者中均未觀察到III級(jí)及以上不良事件，所有不良反應(yīng)均可控。
由此可見，阿可拉定在一線晚期HCC患者中具有明確的治療效果，并且對(duì)于部分患者具有良好的免疫促進(jìn)活性，安全性和耐受性均有顯著優(yōu)勢(shì)。
阿可拉定對(duì)HCC的作用機(jī)制：
白細(xì)胞介素 6（IL-6）是一種應(yīng)答急性炎癥反應(yīng)的多效細(xì)胞因子，同時(shí)與人類 的多種疾病，包括自身免疫疾病、慢性炎癥及腫瘤等密切相關(guān)。研究表明，在誘導(dǎo)的急性免疫反應(yīng)階段，IL-6 通過刺激B淋巴細(xì)胞和肝細(xì)胞的免疫應(yīng)答反應(yīng)而發(fā)揮功能。Stat3 屬于信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活子家族，普遍被認(rèn)為是一個(gè)原癌基因，在體內(nèi)促進(jìn)多種人類惡性腫瘤的發(fā)生。阿可拉定可有效減少 PLC/PRF/5 和 Huh7 肝細(xì)胞癌細(xì)胞系中 HCICs 的比例，同時(shí)抑制 PLC/PRF/5 和 Huh7 的細(xì)胞活力并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。但阿可拉定對(duì)正常肝細(xì)胞系 L02 的細(xì)胞活力沒有影響，說明阿可拉定能特異性作用于肝細(xì)胞癌細(xì)胞而對(duì)正常肝 臟細(xì)胞沒有損傷作用。IL-6 信號(hào)通過活化 Stat3 引發(fā)肝細(xì)胞癌的發(fā)生，阿可拉定處理 PLC/PRF/5 和 Huh7 細(xì) 胞 30 分鐘或 2 小時(shí)，通過 IL-6R（gp130/gp80）的表達(dá)量及 JAK 活化程度下降進(jìn)而阻止 Stat3Y705 磷酸化。加長(zhǎng)阿可拉定的處理時(shí)間（24 小時(shí)）， Stat3 S727 的磷酸化也出現(xiàn)明顯的抑制現(xiàn)象。一些干性基因例如 Bmi-1、Oct-4 等表達(dá)量均明顯減少。 10μM 阿可拉定處理肝細(xì)胞癌細(xì)胞系，其中 HCICs 比例減少 60%，肝細(xì)胞癌干細(xì)胞標(biāo)志物 CD133 和 CD24 的表達(dá)量顯著下調(diào)，經(jīng)過阿可拉定預(yù)處理的肝細(xì)胞癌干細(xì)胞形成腫瘤干細(xì)胞球的能力減弱，干細(xì)胞球數(shù)量及體積顯著降低，且皮下成瘤能力完全消失，阿可拉定可通過對(duì) IL-6/STAT3 的調(diào)節(jié)進(jìn)而對(duì)肝細(xì)胞癌進(jìn)行調(diào)控。
在肝細(xì)胞癌治療中，特別是不能手術(shù)切除和遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移的肝細(xì)胞癌患者可采用索拉非尼作為系統(tǒng)性治療藥物。但其不良反應(yīng)較嚴(yán)重，3 度以上不良反應(yīng)超過 20%，同時(shí)由于價(jià)格昂貴，我國(guó)僅有不足 10% 的肝細(xì)胞癌晚期患者可以使用索拉非尼進(jìn)行治療。阿可拉定具有與索拉非尼相當(dāng)?shù)目陀^應(yīng)答率，并顯示良好的安全性，不良反應(yīng)輕微，非常符合晚期肝細(xì)胞癌患者的臨床需求，是一種潛在 新型抗肝細(xì)胞癌靶向藥物。
參考來(lái)源：
1. Yan Sun, Qing Li, Jian-Ming Xu，et al. A multicenter, single arm phase II trial of a small molecule immune-modulator icaritin: Safety, overall survival, immune dynamics, and PD-L1 expression in advanced hepatocellular carcinoma. J Clin Oncol 36, 2018 (suppl; abstr 4077).
2. JD Jinfeng Wu, Xiuqiong Fu, Bin Liu, et al. Icaritin a novel FASN inhibitorexerts anti-melanoma activities through IGF-1R STAT3 signaling[J]. Oncotarget, 2016, 7(32):51251-51269.
作者簡(jiǎn)介：葉楓紅，互聯(lián)網(wǎng)醫(yī)療公司腫瘤頻道醫(yī)學(xué)編輯，對(duì)肺癌、乳腺癌的發(fā)病機(jī)制、臨床治療有深入研究，同時(shí)對(duì)腫瘤營(yíng)養(yǎng)支持興趣濃厚，曾從事抗腫瘤藥物的設(shè)計(jì)、合成工作，對(duì)計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)有所涉獵?，F(xiàn)致力于為廣大讀者介紹有用的腫瘤治療方案、推送最前沿的治療手段、分享有效的防癌抗癌食物，讓更多人遠(yuǎn)離癌痛，擁抱健康。
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