Fostemsavir是由BMS（百時美施貴寶）研發(fā)的一類小分子抗HIV藥物，為Femsavir的前藥，2015年3月開始Phase III研究，用于觀察在耐藥性HIV患者的效能以及安全性，同年6月，F(xiàn)ostemsavir獲得了FDA突破性研發(fā)的認證。2016年8月完成初步研究，目前此次臨床試驗還在繼續(xù)，但未繼續(xù)招募受試者，Phase III預(yù)計在2020年完成。2016年ViiV Healthcare（GSK和Pfizer合資成立的HIV新藥研發(fā)企業(yè)）收購了BMS的抗HIV事業(yè)部，包括Fostemsavir，因此目前Fostemsavir由ViiV Healthcare進行后期的開發(fā)。
【作用原理】
病毒感染一般分為五個階段：吸附、融合、脫衣殼、遺傳物質(zhì)復(fù)制及表達、組裝與釋放。Fostemsavir作用于病毒感染的第二個階段，通過抑制HIV病毒表面包膜蛋白gp120與T細胞表面的CD4受體結(jié)合，使得病毒粒子無法入侵到細胞內(nèi)，進而達到抗病毒的作用。這是一種全新的抗HIV作用機制，由于gp120蛋白在遺傳上高度保守，相比其他作用機制，如逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、RNA/DNA聚合酶抑制劑等不易產(chǎn)生耐藥性。
【市場情況】
作用于HIV入侵階段的上市藥物目前有三個，一個是馬拉維羅（Maraviroc），由輝瑞開發(fā)，屬于趨化因子受體拮抗劑，通過抑制CCR5，阻止細胞與gp120相互作用，達到融合抑制效果，2010年該藥銷售額達到1.24億美元，預(yù)計后期能夠達到每年5億美元。另一個是恩夫韋肽（Enfuvirtide），由羅氏開發(fā)，作用于HIV包膜的gp41蛋白，gp41和gp120一樣，同為HIV關(guān)鍵跨膜蛋白，該藥2010年銷售額為8800萬美元，但是由于復(fù)雜的給藥方案，限制了它的市場空間。
值得一提的是，2018年5月6日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了Ibalizumab的上市申請，用于治療多重耐藥性HIV感染。它是一種非免疫抑制的單克隆抗體，作用于CD4蛋白（免疫細胞表面糖蛋白，是HIV的主要結(jié)合受體），通過靜脈注射，14天用藥一次。不過，該藥需要與其他類型的抗HIV藥物聯(lián)合使用。
目前處于研發(fā)階段的融合抑制劑，如單克隆抗體PRO 140，由Cytodyn Inc公司開發(fā)，2015年啟動Phase III試驗，2018年2月份發(fā)布的Phase III數(shù)據(jù)表現(xiàn)優(yōu)異，達到了預(yù)期的臨床試驗終點。其他的小分子融合抑制劑，大多數(shù)在研發(fā)中后期都宣告失敗了，如Vicriviroc、Aplaviroc等。
【臨床情況】
安全性
Phase II階段的數(shù)據(jù)顯示，頭痛、皮疹以及尿頻是Fostemsavir常見的副作用，但多數(shù)都較為溫和，未觀察到嚴重的副作用。Phase III階段的試驗顯示，91%的參與者至少發(fā)生一種副反應(yīng)，約18%的受試者產(chǎn)生中度至重度的副反應(yīng)，如腹瀉、惡心、嘔吐、以及虛弱等，21名受試者因副反應(yīng)退出。
療效
在一項為期8天，采用5種不同劑量的開放性研究顯示，單日劑量600/1200mg的Fostemsavir，或合并100mg利托那韋（Ritonavir），在8天的治療期內(nèi)，可實質(zhì)性的降低血漿中HIV的RNA拷貝數(shù)，并顯示出良好的耐受性。
【專利情況】
目前，F(xiàn)ostemsavir在中國地區(qū)的化合物專利已經(jīng)獲得授權(quán)，包含F(xiàn)ostemsavir及Femsavir，預(yù)計在2025年到期，制備工藝專利于2015年獲得授權(quán)，預(yù)計2032年過期。
【結(jié) 語】
Fostemsavir Phase III階段的臨床試驗最近一次更新是在2018年5月8日，目前未進行新的受試者招募，至于其能否成功獲得上市資格，預(yù)計最晚要等到2020年，由于與其他抗HIV藥物的作用機制不同，不太容易產(chǎn)生耐藥性問題，相比于多肽類和單克隆抗體類融合抑制，小分子藥物具有不可比擬的優(yōu)勢，因而前景值得期待！
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