2017年，美國FDA批準(zhǔn)了46個新藥，其中4個為眼科藥物，包括美國首個基因治療藥物。另外，美國FDA批準(zhǔn)了2例眼科類醫(yī)療器械。國內(nèi)市場方面，艾爾建的Ozurdex（地塞米松玻璃體內(nèi)植入物）獲得CFDA的進口藥物許可證，用于治療成年黃斑水腫患者的分支或中央視網(wǎng)膜靜脈阻塞。

       轉(zhuǎn)眼間，時鐘已經(jīng)來到2018年的第5個月份。這里，小編盤點一下第一季度全球眼科藥物研發(fā)動態(tài)，包括新產(chǎn)品上市、臨床試驗進展、產(chǎn)業(yè)合作、審評政策等。

       靴子終于落地

       2018年2月13日，拜耳公司宣布，國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）已批準(zhǔn)艾力雅®（阿柏西普眼內(nèi)注射溶液）用于治療成人糖尿病性黃斑水腫（DME）。在此之前，國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評中心（CDE）已于2017年5月將該藥物的上市申請納入優(yōu)先審評程序。艾力雅®是中國目前唯一獲準(zhǔn)用于治療糖尿病性黃斑水腫的抗VEGF類藥物。

       從全球范圍來看，針對濕性AMD的抗VEGF療法，目前已經(jīng)上市的有雷株單抗、阿柏西普及康柏西普。其中，前兩者在國外市場已經(jīng)大賣多年，而且阿柏西普后來居上。國內(nèi)方面，在阿柏西普獲批之前，主要是雷株單抗和康柏西普的兩強相爭，并且這兩個藥物去年均納入醫(yī)保。隨著阿柏西普殺入戰(zhàn)團，國內(nèi)濕性AMD市場將呈現(xiàn)三足鼎立的局面。盡管阿柏西普此次僅獲批DME，考慮到中國去年已經(jīng)加入ICH，阿柏西普在國內(nèi)獲批濕性AMD是板上釘釘?shù)氖虑?，唯一的疑問是具體時間。

       好戲連臺

       臨床試驗進展發(fā)面，3月份好消息不斷。20日，再生元宣布治療中重度至重度非增殖性糖尿病性視網(wǎng)膜病變（NPDR）的新藥EYLEA（aflibercept，阿柏西普）注射劑在3期試驗PANORAMA中，達到了主要終點。在美國，大約有56萬名患者生活在糖尿病性黃斑水腫（DME）的中重度至重度NPDR狀態(tài)中。隨著NPDR加重，有可能會出現(xiàn)DME，也可能進展到增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變（PDR）階段。

       PANORAMA納入了402名患者，旨在調(diào)查EYLEA與假注射相比，改善無DME中重度至重度NPDR患者的療效。主要終點評估在糖尿病視網(wǎng)膜病變嚴(yán)重程度量表（DRSS）上，經(jīng)歷了兩級或更多的評分改善的患者比例。試驗中，58％的EYLEA治療患者在24周時，在DRSS上有兩級或更多的改善，而假注射組中僅有6%的患者出現(xiàn)改善（p 。這個結(jié)果也將成為今年晚些時候向FDA提交的補充生物制劑許可申請（sBLA）的基礎(chǔ)。我們將拭目以待！

       稍早時候（6日），Clearsid宣布，該公司的first-in-class藥物療法CLS-TA，在非傳染性葡萄膜炎黃斑水腫患者中的關(guān)鍵3期臨床試驗（PEACHTREE）上，取得積極頂線結(jié)果。葡萄膜炎是一種影響眼睛的炎癥，在美國大約有35萬名患者患有葡萄膜炎，通常雙眼中均有發(fā)現(xiàn)。在所有非傳染性葡萄膜炎的病例中，大約有三分之一患者出現(xiàn)黃斑水腫，并且是導(dǎo)致患者視力喪失的主要原因。CLS-TA是Clearside專有的皮質(zhì)類固醇曲安奈德(triamcinolone acetonide)，通過眼后部脈絡(luò)膜上腔（SCS），位于脈絡(luò)膜和眼外部保護層之間的鞏膜空間內(nèi)施用。

       PEACHTREE招募了160名患者，其中96例患者隨機分入治療組，64例患者隨機接受間隔時間相同的假手術(shù)對照。PEACHTREE試驗使用“早期糖尿病視網(wǎng)膜病變治療研究”（ETDRS）量表測量。47％接受CLS-TA的患者在24周時，獲得了從基線增加至少15個字母的矯正視力（BCVA），相比接受假手術(shù)的患者為16％?；颊咴谠囼灥闹饕K點，視力改善上具有統(tǒng)計學(xué)意義（p 預(yù)計該公司將在2018年第四季度向FDA提交CLS-TA的新藥申請，用于治療葡萄膜炎黃斑水腫患者。

       還是3月份！20日，Ocugen宣布，OCU310臨床2期概念性驗證試驗取得了積極成果。OCU310是一種新型brimondine酒石酸和一種皮質(zhì)類固醇（依碳酸氯替潑諾）的組合，正被研發(fā)用于治療干眼病。全球約有6％至34％的成年人患有干眼病，美國這一數(shù)字約為1600萬。該試驗為隨機，多中心，雙盲，安慰劑對照的研究，在12周內(nèi)達到了其耐受性的主要終點。研究結(jié)果還顯示，與安慰劑相比，干眼病的癥狀和體征在很多終點方面都有顯著的改善。此外，總體不良事件發(fā)生率較低，與安慰劑相似，支持OCU310的安全性?；谶@些令人鼓舞的結(jié)果，Ocugen計劃在2018年第三季度推進OCU310進入3期臨床研究。

       2月份，一直被阿柏西普步步緊逼的雷株單抗的研發(fā)企業(yè)——羅氏集團旗下基因泰克（Genentech）終于亮出了殺手锏。13日，基因泰克公開了2期臨床試驗BOULEVARD研究的積極結(jié)果。與單獨使用蘭尼單抗（ranibizumab，商品名Lucentis）的患者相比，糖尿病性黃斑水腫（DME）而導(dǎo)致視力喪失的患者在接受玻璃體內(nèi)RG7716治療后有臨床意義和統(tǒng)計學(xué)顯著的視敏度增加。DME影響著美國約750000人，在未經(jīng)治療時會導(dǎo)致患者失明和生活質(zhì)量下降。RG7716是第一個專為眼睛設(shè)計的雙特異性單克隆抗體，可同時結(jié)合并中和Ang-2和VEGF-A，具有高效力和特異性?；蛱┛四芊駪{借此秘密武器，完成對阿柏西普的反殺，尚有待觀察。

       下一代療法

       細胞治療被認(rèn)為是繼小分子化藥、大分子抗體藥之后的第三代藥物，特別是去年美國FDA批準(zhǔn)了兩個CAT-T產(chǎn)品，讓業(yè)界認(rèn)識到細胞按照藥物審評上市的可行性。眼科疾病在細胞治療領(lǐng)域一直走在前面。全球第二個胚胎干細胞（ESC）及首個iPS細胞治療的適應(yīng)癥都不約而同的選擇了年齡相關(guān)性黃斑變性（AMD）。其中，ESC來源的視網(wǎng)膜色素上皮細胞（RPE）研究的較多，而iPS細胞來源的RPE目前僅有日本開展臨床研究。

       3月19日，《Nature Biotechnology》報道了hESC-RPE patch治療濕性AMD的成功案例。這是一項在英國穆爾菲爾德眼科醫(yī)院開展的I期臨床研究，2名患者經(jīng)過治療，視力分別提高29、21個字母。然而，在媒體的一片歡呼聲中，小編注意到這項研究很早前就在ClinicalTrials上注冊，并且項目進度嚴(yán)重滯后。另外，單就這篇論文來說，2名患者發(fā)生了3次SAE，給這項新技術(shù)的未來前景蒙上一層陰影。

       相比ESC-RPE的喜憂參半，iPSC-RPE可謂雪上加霜。盡管日本的首例iPSC-RPE臨床治療的結(jié)果發(fā)在了頂級醫(yī)學(xué)期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)》上，小編認(rèn)為主要出于原創(chuàng)性。單就療效來說，日本的首例自體iPSC治療可謂毫無建樹?；颊呓邮苤委?年后視力不僅沒有提升，還出現(xiàn)囊狀黃斑水腫。這跟媒體報道的截然不同?？紤]到自體iPSC治療的漫長周期和高昂費用，日本于去年轉(zhuǎn)向異體iPSC治療的技術(shù)路線。然而，今年1月份，新華社報道了其中1名接受治療的患者出現(xiàn)視網(wǎng)膜水腫。雖然山中伸彌憑借發(fā)明iPS技術(shù)獲得了2012年的諾貝爾獎，這個榮譽主要考慮這項技術(shù)科學(xué)上的原創(chuàng)性，不代表已經(jīng)掃清了臨床應(yīng)用的所有障礙。事實上，山中伸彌能夠在發(fā)明6年后就獲得諾貝爾獎，部分原因是跟他一同獲獎的英國科學(xué)家約翰.戈登（憑借核移植）年事已高，委員會怕再次發(fā)生人死了而獎沒發(fā)出去的尷尬情況。日本今年計劃開展第二項iPSC的臨床研究，適應(yīng)癥是帕金森氏綜合癥。小編認(rèn)為有點操之過急。當(dāng)下日本最緊急的任務(wù)是優(yōu)化iPSC的誘導(dǎo)方法。自2006年起，這個領(lǐng)域有很多進展，包括不用轉(zhuǎn)基因誘導(dǎo)iPSC技術(shù)。值得自豪的事，目前這個方向的3篇論文都來自中國科學(xué)家。

       強強聯(lián)合

       商業(yè)合作越來越成為藥物研發(fā)領(lǐng)域的重要趨勢，眼科方向也不例外。去年年底，美國FDA批準(zhǔn)首個基因治療藥物，適應(yīng)癥是先天性黑朦癥（RPE65突變）。1月25日，諾華（Novartis）宣布，與Spark達成合作協(xié)議，將在美國以外的地區(qū)共同開發(fā)和推廣這款基因替代療法藥物（Luxturna）。根據(jù)合作協(xié)議，諾華將支付給Spark公司1.05億的前期付款，總金額有望達到1.7億美元。

       有意思的是，就在諾華與Spark達成合作協(xié)議的同一天，Adverum宣布擴大與Editas的合作協(xié)議。兩家公司曾于2016年8月公布了合作關(guān)系，協(xié)力開發(fā)基因組編輯類藥物以治療五種遺傳性的視網(wǎng)膜疾病。相比大出風(fēng)頭的Editas，Adverum是一家低調(diào)的基因治療公司，核心技術(shù)是新一代腺相關(guān)病毒（AAV）載體，研發(fā)管線包括旨在治療罕見疾病α-1抗胰蛋白酶（A1AT）缺陷和遺傳性血管性水腫（HAE）以及濕性老年性黃斑病變（wAMD）的候選產(chǎn)品。

       2月27日，Aldeyra與Janssen簽署合作協(xié)議，共同開發(fā)隔離促炎醛介質(zhì)藥物。Reproxalap是Aldeyra公司的主要在研項目，作為first-in-class藥物，已在四項2期臨床試驗中顯示出抗炎活性。Reproxalap正在被評估用于干眼癥和其他類型的眼部炎癥，該協(xié)議的簽署旨在促進現(xiàn)有用于治療全身性炎癥疾病的reproxalap類似物的開發(fā)?，F(xiàn)有的皮質(zhì)類固醇療法治療眼部炎癥有多種副作用，包括白內(nèi)障形成、繼發(fā)感染、病毒再激活、傷口愈合延遲和眼內(nèi)壓升高等，可導(dǎo)致不可逆的青光眼性視神經(jīng)萎縮。因此，下一代抗炎類藥物的市場前景十分廣闊。

       審評利好

       3月3日，專注于基因治療的公司MeiraGTx宣布，歐洲藥品管理局（EMA）已授予其基因治療候選產(chǎn)品A002優(yōu)先藥品（PRIME）資格，用于治療因CNGB3基因突變而導(dǎo)致全色盲的患者（ACHM）。值得一提的是，該藥物剛剛獲得美國FDA頒發(fā)的罕見兒科疾病藥物（Rare Pediatric Disease）資格，用于治療ACHM，并從FDA和EMA獲得孤兒藥資格。ACHM是一種嚴(yán)重的遺傳性視網(wǎng)膜疾病，具有CNGB3和CNGA3突變的患者占70-80%。

       MeiraGTx研發(fā)的A002是一款在研腺相關(guān)病毒（AAV）基因療法，可以在錐形蛋白（CAR）啟動子控制下將密碼子優(yōu)化的CNGB3 cDNA遞送至眼后面的光感受器。A002通過視網(wǎng)膜下注射遞送以覆蓋視網(wǎng)膜的中心區(qū)域，包括大部分視錐細胞所在的中心凹。MeiraGTx已經(jīng)在1/2期研究中對8名CNGB3患者完成用藥，目前正在對第三個劑量遞增隊列中的患者進行治療。

       小結(jié)

       縱觀2018年第一季度全球眼科藥物研發(fā)情況，基本上延續(xù)了去年的良好態(tài)勢?；诮?jīng)典靶點（VEGF）的抗體藥正在不斷開拓新的市場及適應(yīng)癥，就在雷株單抗和阿柏西普先后進入國內(nèi)市場的同時，本土企業(yè)康弘藥業(yè)也在走出去，III期臨床已獲美國FDA批準(zhǔn)。另外，基因泰克、諾華、信達等國內(nèi)外企業(yè)正在研發(fā)基于抗VEGF的創(chuàng)新藥或仿制藥。未來這一領(lǐng)域?qū)⒂扇愣α⒆優(yōu)榘倩R放，競爭將更加激烈。

       化藥方面，經(jīng)典的皮質(zhì)類固醇及下一代抗炎藥正在齊頭并進，開展臨床研究。短期內(nèi)，皮質(zhì)類固醇由于研究得更成熟，將占得先機；而后者一旦突破，由于沒有前者的副作用，將后來居上，很快完成對前者的迭代。

       盡管還處在早期，基因和細胞療法也吸引了業(yè)界的廣泛關(guān)注，尤其是眼科疾病領(lǐng)域。目前來看，基因療法先行一步，但限于市場容量小的先天不足，基因療法的定價甚至高于已經(jīng)是天價的自體CAR-T細胞藥物；而且基因療法的有效性取決于疾病的發(fā)展階段，越早治療越有利。相對來說，細胞替代療法的應(yīng)用范圍更廣，而且異體細胞治療一旦上市，在成本上更有優(yōu)勢。眼睛是人體的免疫豁免器官之一，突破異體細胞治療引起的免疫排斥更容易實現(xiàn)。因此，小編認(rèn)為眼科疾病的異體細胞治療藥物將會引起一場眼科藥物研發(fā)領(lǐng)域的革命！

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