上海藥物所發(fā)現(xiàn)整合素aIIbβ3的種屬差異與單抗誘導(dǎo)的血小板減少癥相關(guān)

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作者：上海藥物所來源：中國生物技術(shù)網(wǎng)

2018-05-30

目前對于生物制品的臨床前安全性評價(jià)依舊存在不足與挑戰(zhàn)。研究報(bào)道了我國自主研發(fā)的抗腫瘤新藥CH12在臨床前安全性評價(jià)中，會(huì)誘導(dǎo)食蟹猴產(chǎn)生血小板減少癥，且該**具有種屬差異。

在目前世界范圍內(nèi)，治療性單克隆抗體（Monoclonal antibodies，mAbs）銷售額已達(dá)數(shù)百億美元，占到整個(gè)生物制藥市場份額的三成以上。雖然大部分mAbs在人體中能夠良好地耐受，但也依然會(huì)造成包括免疫反應(yīng)、感染性疾病、自身免疫疾病、血小板減少、血栓形成障礙、皮炎及心血管**等毒副作用。因此，如何在藥物研發(fā)前期盡早地發(fā)現(xiàn)mAbs造成的不良反應(yīng)顯得極為重要。

然而，目前對于生物制品的臨床前安全性評價(jià)依舊存在不足與挑戰(zhàn)。其中，相關(guān)動(dòng)物種屬的選擇至關(guān)重要，也是一項(xiàng)難點(diǎn)。非人靈長類（non-human primate，NHP）通常被認(rèn)為是對生物制品的非臨床安全性測試的最合適動(dòng)物種屬。其中，食蟹猴因體型較小、用藥量小，是在毒理學(xué)研究中最受推薦且使用最廣泛的NHP。但由于食蟹猴與人之間仍存在種屬差異，選擇食蟹猴進(jìn)行mAbs臨床前安全性評價(jià)面臨兩方面挑戰(zhàn)：一方面在食蟹猴上未能預(yù)測在人體上的一些**反應(yīng)，如TGN1412；另一方面，食蟹猴上出現(xiàn)的毒副反應(yīng)不一定在人體上出現(xiàn)，如奧馬珠單抗。這些情況都將導(dǎo)致研發(fā)機(jī)構(gòu)數(shù)千萬元的經(jīng)濟(jì)損失。

4月7日，國際學(xué)術(shù)期刊Molecular Therapy在線發(fā)表了中國科學(xué)院上海藥物研究所藥物安全評價(jià)中心譚敏佳課題組以及蔣華良課題組共同合作的研究成果：Species-Specific Involvement of Integrin aIIbβ3 in a Monoclonal Antibody CH12 Triggers Off-Target Thrombocytopenia in Cynomolgus Monkeys。該研究報(bào)道了我國自主研發(fā)的抗腫瘤新藥CH12在臨床前安全性評價(jià)中，會(huì)誘導(dǎo)食蟹猴產(chǎn)生血小板減少癥，且該**具有種屬差異。在食蟹猴靜脈單次及重復(fù)劑量給藥后，出現(xiàn)非預(yù)期的急性血小板減少癥，與給藥前相比，血小板在幾小時(shí)內(nèi)降低了90-95%。而大鼠單劑量或重復(fù)給予CH12后，并未發(fā)現(xiàn)藥物相關(guān)性不良反應(yīng)。機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)CH12通過脫靶效應(yīng)與血小板膜受體αIIbβ3結(jié)合導(dǎo)致其活化，造成外周血中血小板破壞增多，誘發(fā)血小板減少癥。

體外實(shí)驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)CH12能夠與食蟹猴外周血來源的血小板結(jié)合并導(dǎo)致其活化，但不與人外周血來源血小板結(jié)合，也不能使其活化。此外，以人的αIIbβ3蛋白3D結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)，構(gòu)建食蟹猴與大鼠的3D結(jié)構(gòu)并進(jìn)行對比，發(fā)現(xiàn)食蟹猴的αIIb亞基的配體結(jié)合口袋中存在一個(gè)特異性的環(huán)，氨基酸序列為“DKR”，該環(huán)可能是造成CH12能夠唯獨(dú)與食蟹猴的αIIbβ3結(jié)合的原因。綜上，CH12在臨床上誘導(dǎo)人體出現(xiàn)血小板降低風(fēng)險(xiǎn)較小。

單抗誘導(dǎo)的該類食蟹猴血小板減少癥已被多次報(bào)道，但鑒于對mAbs誘導(dǎo)的該類**分子機(jī)制研究不深入，相關(guān)的種屬差異認(rèn)識不足，多個(gè)治療性mAbs因此而終止研發(fā)，帶給研發(fā)機(jī)構(gòu)很大的經(jīng)濟(jì)損失。該研究通過深入探討CH12的食蟹猴特異性血小板減少**的分子毒理學(xué)機(jī)制，以及其中涉及到的種屬差異，為評估和預(yù)測人體臨床試驗(yàn)的不良反應(yīng)提供科學(xué)依據(jù)。

上海藥物所藥物安全評價(jià)中心博士張亦婷及副研究員孫建華為論文的共同第一作者，研究員宮麗崑、任進(jìn)為論文的共同通訊作者。該研究工作獲得了國家新藥創(chuàng)制專項(xiàng)、上海藥物所自主部署項(xiàng)目的資助。

原始出處：

Yiting Zhang, et al. Species-Specific Involvement of Integrin αIIbβ3 in a Monoclonal Antibody CH12 Triggers Off-Target Thrombocytopenia in Cynomolgus Monkeys. Molecular Therapy. Apr, 2018.

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