新型分子IMP-1088（圖中黃色部分）阻斷了人N-肉豆蔻?；D(zhuǎn)移酶（NMT）（圖中藍(lán)色部分）。
研究人員已經(jīng)開發(fā)出了一類新的藥物分子，可以通過阻止病毒對(duì)人體細(xì)胞的侵襲來完全阻斷引起普通感冒的病毒復(fù)制。實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果表明，新分子可阻止多種病毒在細(xì)胞中的復(fù)制過程，并且對(duì)同一小核糖核酸病毒家族中的許多其他病毒有效，包括脊髓灰質(zhì)炎病毒和導(dǎo)致口蹄疫的病毒。
由倫敦帝國理工學(xué)院化學(xué)系Edward Tate博士領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)發(fā)表在Nature Chemistry的題為“Fragment-Derived Inhibitors of Human N-Myristoyltransferase Block Capsid Assembly and Replication of the Common Cold Virus”的文章中報(bào)告了他們最新的研究進(jìn)展。他們希望在進(jìn)入臨床試驗(yàn)之前，先完成新化合物的臨床前體內(nèi)測(cè)試。
普通感冒給我們大多數(shù)人的生活都帶來了不便，但是對(duì)于患有哮喘和慢性阻塞性肺?。–OPD）等疾病的患者來說，可能會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的并發(fā)癥。如果在感染早期就服用這樣的藥物可能獲益匪淺，目前該團(tuán)隊(duì)還在開發(fā)一種吸入劑，以使藥物迅速進(jìn)入肺部發(fā)揮作用。
引起感冒最常見的是鼻病毒，而許多感冒患者經(jīng)歷的癥狀相對(duì)較輕，可能包括流鼻涕、喉嚨痛和輕微發(fā)熱。鼻病毒感染可導(dǎo)致既有呼吸系統(tǒng)疾病患者的嚴(yán)重并發(fā)癥，如哮喘、COPD和囊性纖維化。鼻病毒是小核糖核酸病毒科家族的成員，包括脊髓灰質(zhì)炎病毒、口蹄疫病毒、柯薩奇病毒、甲型肝炎病毒和腸道病毒71等病原體。
現(xiàn)在的普通感冒治療只能幫助緩解癥狀，而不是預(yù)防或治療病毒感染。這其中的部分原因是有超過100種不同的鼻病毒變種使得沒有一種切實(shí)有效的廣譜**，還有一部分原因是該病毒能迅速突變產(chǎn)生針對(duì)靶向藥物的耐藥性。
鼻病毒衣殼的組裝依賴于人體內(nèi)的一種酶的活性，即N-肉豆蔻?；D(zhuǎn)移酶（NMT），其通過肉豆蔻酰化的過程來修飾病毒的一種衣殼蛋白VP0。人類的NMT以兩種形式存在，即NMT1和NMT2。先前對(duì)脊髓灰質(zhì)炎病毒的研究表明，NMT是衣殼復(fù)制和傳染的先決條件。因此，NMT是一種有吸引力的抗病毒 藥物靶點(diǎn)，其病毒變異的傾向最小，幾乎是病毒復(fù)制中不變的因素。
盡管帝國理工學(xué)院的研究人員和其他研究小組之前已經(jīng)合成了NMT抑制劑，但迄今為止，這些分子主要是針對(duì)原生動(dòng)物寄生蟲或真菌中的NMT，而且它們只是部分減小了該酶的活性。專門針對(duì)人類NMT優(yōu)化的一系列分子可以極大的改善細(xì)胞活性，并可用于探索抑制NMT的抗肝炎病毒的潛力。
研究人員進(jìn)行了高通量化合物篩選來確定對(duì)人類NMT1（HsNMT1）具有一定活性的化合物，并將其作為研發(fā)抑制人類HsNMT1/2酶的有效分子的起點(diǎn)。設(shè)計(jì)過程利用了片段重建方法，研究人員通過這些方法構(gòu)建了具有“顯著協(xié)同抑制效應(yīng)和互補(bǔ)結(jié)合模式”的片段化合物，然后將它們連接在一起以產(chǎn)生最有效的人類NMT 抑制劑，命名為IMP-1088。下圖為IMP-1088和IMP-1031的化合物結(jié)構(gòu)，及其體外抑制HsNMT1和HsNMT2的 IC50數(shù)據(jù)。
最初的研究證實(shí)IMP-1088阻斷了人類細(xì)胞中的鼻病毒衣殼組裝過程。使用IMP-1088及其類似化合物的NMT抑制劑也能阻斷人體細(xì)胞中感染性小核糖核酸病毒的產(chǎn)生并保護(hù)細(xì)胞免受病毒誘導(dǎo)的細(xì)胞**。令人鼓舞的是，IMP-1088表現(xiàn)出對(duì)一系列鼻病毒類型以及針對(duì)小核糖核酸病毒PV和FMDV的強(qiáng)抗病毒作用。
IMP-1088還阻斷了人類支氣管上皮細(xì)胞中的病毒復(fù)制，甚至在聯(lián)合給藥吸入性皮質(zhì)類固醇氟替卡松丙酸鹽（用于治療COPD和哮喘患者）期間，IMP-1088的作用也得以維持。在IMP-1088停藥后，NMT活性迅速恢復(fù)，對(duì)細(xì)胞活性沒有長期影響。
值得注意的是，即使在感染后3小時(shí)服用，IMP-1088也能顯著抑制感染性病毒的產(chǎn)生，這表明該化合物在面對(duì)活動(dòng)性感染時(shí)仍能保持療效。
不過，該化合物還需要進(jìn)行很多毒理學(xué)研究，以確定療效和新型作用機(jī)理的獲益是否超過潛在風(fēng)險(xiǎn)。這種藥物干預(yù)療法還需要在被感冒病毒感染后盡早的診斷出來，但是目前還沒有合適的診斷方法。
不論如何，人類NMT靶點(diǎn)值得進(jìn)一步研究，其作為豆蔻?；蕾囆托『颂呛怂岵《靖腥镜乃幬锇悬c(diǎn)，在治療RV誘發(fā)的哮喘、COPD、囊性纖維化和其他小核糖核酸病變疾病中都有潛在的應(yīng)用。
參考：
1.Common Cold Blocked from Replicating by Novel Drug Molecule
2.Fragment-derived inhibitors of human N-myristoyltransferase block capsid assembly and replication of the common cold virus
3. Common cold cure on horizon after new drug successfully kills multiple strains of the virus
4. Molecule that acts on human cells might provide hope for 'irresistible' cold cure
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