隱形殺手

       肝 臟是一個(gè)很神奇的器官，有著非常多的功能，比如參與多種蛋白的合成，參與藥物的代謝以及分泌消化食物所需的膽汁。除此之外肝 臟還能夠調(diào)節(jié)進(jìn)入血液循環(huán)的糖類，蛋白以及脂肪量。

       肝 臟對于人體正常功能的維持至關(guān)重要。但令人遺憾的是，過去的幾十年間，隨著肥胖及糖尿病人數(shù)的增長非酒精性脂肪肝病 (non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD) 的發(fā)病率在相應(yīng)的飛速升高。

       非酒精性脂肪肝病已經(jīng)成為全世界最常見的慢性肝病。盡管對于這其中的大部分人而言，他們的疾病并不會(huì)繼續(xù)進(jìn)展，而且通過合理鍛煉以及減肥也能夠逆轉(zhuǎn)病程。但對于少數(shù)患者來說，單純由于脂肪堆積引起的非酒精性脂肪肝病，只是其他一系列更嚴(yán)重疾病的開始。

       大約有30%的非酒精性脂肪肝病患者的肝 臟會(huì)出現(xiàn)炎癥，形成非酒精性脂肪肝炎 (non-alcoholic steatohepatitis, NASH)。而大約20%的NASH患者的病情的病情則會(huì)繼續(xù)進(jìn)展，形成比較嚴(yán)重的肝纖維化，進(jìn)而有可能進(jìn)展為嚴(yán)重影響肝功能的肝硬化或者肝癌。

       在國內(nèi)，東部沿海及城市地區(qū)的非酒精性脂肪肝病的發(fā)病率大約為30%，鄉(xiāng)村地區(qū)的發(fā)病率為1% [1]。這其中大約30%的人可能會(huì)疾病進(jìn)展形成非酒精性脂肪肝炎。雖然依據(jù)以上數(shù)字來推算我們身邊應(yīng)該會(huì)存在為數(shù)眾多的非酒精性脂肪肝炎患者，但其實(shí)大部分人對于非酒精性脂肪肝炎這個(gè)名詞的概念非常模糊，甚至很多人都沒有聽說過NASH這種疾病。

       但從另一方面來講，即使非酒精性脂肪肝炎的發(fā)病率非常高，由于大部分非酒精性脂肪肝炎患者并不會(huì)感受到明顯的癥狀，疾病本身也沒有相對簡單的檢測/診斷方法，更沒有獲批上市的治療藥物，因此大眾對于非酒精性脂肪肝炎的認(rèn)知比較模糊也是情理之中的事情。

       其實(shí)直到上世紀(jì)八十年代，非酒精性脂肪肝病才被認(rèn)為是一種獨(dú)立的疾病。在此之前，如果有脂肪肝患者告訴醫(yī)生他們不飲酒的話，醫(yī)生通常會(huì)認(rèn)為他們是在說謊。而且即使有醫(yī)生愿意相信他們，這些醫(yī)生也并不認(rèn)為非酒精引起的肝 臟脂肪變性會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重疾病的產(chǎn)生。

       然而上世紀(jì)九十年代的一些研究卻顛覆了這一認(rèn)知，因?yàn)檠芯咳藛T發(fā)現(xiàn)非酒精引起的脂肪肝同樣有可能導(dǎo)致嚴(yán)重的后果。目前一般認(rèn)為非酒精性脂肪肝病包含多個(gè)不同的階段，如果肝 臟的脂肪含量超過5%即被認(rèn)定為脂肪肝，而如果此時(shí)不伴有炎癥或者炎癥水平非常低的話，就意味著此時(shí)病情仍處于最輕的階段。

       事實(shí)上對于很多人來說，患有脂肪肝確實(shí)不會(huì)是一個(gè)很大的問題。如果只是單純的脂肪堆積的話，大部分人仍然能夠繼續(xù)正常生活，甚至直到去世之前都不會(huì)意識(shí)到自己患有脂肪性肝病。

       但如果累積的脂肪導(dǎo)致了炎癥形成，引起細(xì)胞腫脹、死亡的話，就意味著患者的病情已經(jīng)進(jìn)展到非酒精型脂肪肝炎的階段。

       非酒精性脂肪肝病的進(jìn)展非常緩慢，可能會(huì)持續(xù)數(shù)年甚至數(shù)十年。就像高血壓或者糖尿病等其他疾病一樣，這是一個(gè)緩慢而又沉寂的過程。但與糖尿病以及高血壓不同的是，醫(yī)生能夠通過快速并且價(jià)格低廉的檢測手段檢測這兩種疾病，而非酒精性脂肪肝炎卻很難診斷。

       大部分肝 臟上存在纖維化的病人并不會(huì)表現(xiàn)出明顯的臨床癥狀，目前也沒有簡單可靠的、可通過血液進(jìn)行檢測的生物標(biāo)志物。最可靠的疾病檢測方法只能是通過肝 臟活檢來完成。

       而且在過去的三十年間對于非酒精性脂肪肝病的疾病認(rèn)知，也大多數(shù)來也源于組織活檢。隨著研究的不斷深入，科研人員發(fā)現(xiàn)非酒精性脂肪肝病其實(shí)并不是一種完全意義上的漸進(jìn)性疾病，比如一個(gè)非酒精性脂肪肝病患者有可能并不經(jīng)過NASH的炎癥過程就直接產(chǎn)生纖維化，而患有非酒精性脂肪肝炎的患者也可以不經(jīng)過纖維化直接進(jìn)展為肝癌。

       非酒精性脂肪肝病經(jīng)常會(huì)在肥胖以及患有代謝類疾病的人群中出現(xiàn)(BMI超過30)，糖尿病以及心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)因素對于非酒精性脂肪肝病也同樣適用。而且患有嚴(yán)重代謝疾病的患者也更容易出現(xiàn)肝 臟纖維化。BMI升高或者出現(xiàn)糖尿病或高血壓等代謝疾病的并發(fā)癥時(shí)，其纖維化程度也更容易會(huì)惡化。

       非酒精性脂肪肝病的進(jìn)展也與年齡相關(guān)，除此之外脂肪在體內(nèi)存儲(chǔ)方式的不同也能夠影響非酒精性脂肪肝病的進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)。比如，腹部脂肪過多的人相比四肢和臀部脂肪過多的人，其患病風(fēng)險(xiǎn)會(huì)更高。

       FXR激動(dòng)劑

       目前來講，醫(yī)生只能通過建議合理飲食、多運(yùn)動(dòng)、少飲酒這樣的生活方式變化來阻止或者逆轉(zhuǎn)病人的肝損傷。其實(shí)肝 臟的再生能力非常強(qiáng)，生活方式改變之后對疾病控制的效果也很明顯。但一次又一次的研究發(fā)現(xiàn)，讓病人改變自己的生活方式，節(jié)制飲食并且多運(yùn)動(dòng)，這其實(shí)是極其困難的。所以肝病專家更希望使用藥物來治療非酒精性脂肪肝病患者。

       但是非酒精性脂肪肝的新藥研發(fā)并不容易。目前非酒精性脂肪肝病的病理學(xué)研究并不十分清楚，現(xiàn)在科研人員也仍然不太明白為何一部分非酒精性脂肪肝病患者會(huì)進(jìn)展形成炎癥，纖維化以及肝硬化，而另一部分患者的疾病卻不會(huì)進(jìn)展。

       這種疾病的異質(zhì)性很強(qiáng)，相關(guān)細(xì)胞信號(hào)通路非常復(fù)雜，動(dòng)物模型也無法很好的模擬人類的疾病特征，除此之外，疾病的檢測也非常困難，這給藥物的研發(fā)帶來了很大的困難。

       但即使存在非常多的障礙，制藥公司對于非酒精性脂肪肝病領(lǐng)域藥物研發(fā)依然抱有非常大的熱情。據(jù)分析師預(yù)測，到2025年非酒精性脂肪肝炎的藥物市場將達(dá)到150億美元，僅這一數(shù)字就足夠吸引眾多制藥公司入局 [2]。

       2014年1月，Intercept宣布他們提前停止了奧貝膽酸的一項(xiàng)非酒精性脂肪肝炎的II期臨床試驗(yàn)，研究人員發(fā)現(xiàn)非酒精性脂肪肝炎患者在接受奧貝膽酸治療72周后能夠改善患者病情。該臨床試驗(yàn)結(jié)果也在當(dāng)年的《柳葉刀》發(fā)表 [3]，并迅速成了制藥領(lǐng)域的熱點(diǎn)話題。

       這項(xiàng)由NIH資助的FLINT研究，是當(dāng)時(shí)規(guī)模的，使用肝 臟活檢來對比用藥前后非酒精性脂肪肝病病情變化的臨床試驗(yàn)。在接受奧貝膽酸治療的110人中，45%的患者非酒精性脂肪肝病疾病活動(dòng)分?jǐn)?shù)顯著提高，且不伴有肝 臟纖維化程度惡化。而對照組的109人中只有23人該分?jǐn)?shù)提高。

       這些結(jié)果也促使Intercept開始進(jìn)行奧貝膽酸的III期臨床研究。但由于非酒精性脂肪肝炎患者存在異質(zhì)性，使項(xiàng)研究規(guī)模非常龐大，該臨床試驗(yàn)計(jì)劃招募超過2000人，入組的患者需患有2期或者3期的肝纖維化，也就是說他們的肝纖維化程度已經(jīng)比較嚴(yán)重，但是還沒有到肝硬化的程度。

       而這項(xiàng)研究的啟動(dòng)對于在該領(lǐng)域布局的其他制藥公司來說，也有很重要的意義。因?yàn)镮ntercept會(huì)與FDA協(xié)商來制定臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案，這會(huì)為其他公司規(guī)劃一個(gè)可以效仿的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)藍(lán)圖。

       FLINT研究發(fā)表之后非酒精性脂肪肝病的藥物研發(fā)領(lǐng)域出現(xiàn)了爆發(fā)式的增長。在看到奧貝膽酸的積極數(shù)據(jù)之后，很多制藥公司也開始通過一系列的交易進(jìn)入這一領(lǐng)域。

       其中比較著名的包括吉利德以高達(dá)12億美元的總交易額收購了Nimbus Apollo，以獲得其乙酰輔酶A羧化酶 (ACC)變構(gòu)抑制劑。艾爾建也曾在一天之內(nèi)收購兩家公司Tobira Therapeutics以及Akarna Therapeutics，高調(diào)進(jìn)入NASH領(lǐng)域。

       奧貝膽酸是FXR (類法尼醇x受體)的一個(gè)天然配體膽汁酸鵝去氧膽酸的類似物。FXR之所以能夠成為熱門靶點(diǎn)是因?yàn)橹辽購睦碚撋现v，F(xiàn)XR激動(dòng)劑能夠調(diào)節(jié)這種復(fù)雜疾病的多個(gè)過程，比如膽汁酸的合成以及轉(zhuǎn)運(yùn)，肝 臟和腸內(nèi)脂類物質(zhì)的分解，以及維持血糖水平。

       奧貝膽酸能夠結(jié)合FXR，這也是其產(chǎn)生藥理活性的主要原因，然而奧貝膽酸同樣也會(huì)與其他靶點(diǎn)產(chǎn)生相互作用，這種泛雜性能夠?qū)е滤幬锔弊饔玫男纬伞?/p>

       奧貝膽酸在臨床研究中出現(xiàn)了兩種主要副作用。首先很多用過奧貝膽酸的患者會(huì)出現(xiàn)瘙癢，這種副作用可以使用其他藥物進(jìn)行控制，或者中斷用藥一段時(shí)間也可以控制該副作用。但另一種副作用卻似乎會(huì)讓人產(chǎn)生擔(dān)心，因?yàn)檠芯恐邪l(fā)現(xiàn)奧貝膽酸能夠升高LDL，而非酒精性脂肪肝炎患者本身就可能屬于高LDL人群。

       盡管這種副作用能夠通過聯(lián)用他汀類藥物來消除這種副作用，但這也使其他制藥公司看到了機(jī)會(huì)，他們希望通過設(shè)計(jì)非膽汁酸類FXR激動(dòng)劑來提高化合物的安全性以及有效性。

       而且奧貝膽酸在日本進(jìn)行的另一項(xiàng)臨床試驗(yàn)并沒能很好地重現(xiàn)FLINT的有效性，只有劑量的40mg組達(dá)到了主要終點(diǎn)，且三種劑量均未能改善肝纖維化。無論從療效還是副作用方面來講，奧貝膽酸都不是一個(gè)理想的藥物，因此其他很多制藥公司寄希望于新一代的FXR抑制劑。

       藥物組合

       其實(shí)除了奧貝膽酸，現(xiàn)在處于臨床研究階段的治療非酒精性脂肪肝病的藥物數(shù)量非常之多，而且作用機(jī)制差異非常大。這其實(shí)也很好理解，因?yàn)閺睦碚撋蟻碇v，參與非酒精脂肪肝病疾病過程的所有過程都有可能成為藥物的靶點(diǎn)。

       而且由于非酒精性脂肪肝炎的風(fēng)險(xiǎn)因素與病理過程與其他很多疾病存在部分重合，因此制藥公司也在測試很多其他領(lǐng)域藥物治療非酒精性脂肪肝病的療效。

       雖然在研的藥物數(shù)量眾多，但一般可以把非酒精性脂肪肝病領(lǐng)域的藥物分為四類。首先是靶向過量脂肪引起的代謝壓力。其次是靶向炎癥過程，抑制細(xì)胞死亡。第三類是抗纖維化類的藥物。最后一類是能夠抑制腸內(nèi)脂肪吸收，或者靶向腸道菌相關(guān)的炎癥的藥物。

       但需要注意的是這種分類并不絕對，比如奧貝膽酸以及PPAR (過氧化物酶體增殖物激活受體) 激動(dòng)劑elafibranor能夠作用于核受體，從調(diào)節(jié)多種基因表達(dá)，并影響多種類型的疾病過程。

       PPAR包括3個(gè)亞型PPARα、PPARδ、PPARγ，Elafibranor屬于PPARα/δ雙重激動(dòng)劑。在Ⅱb期臨床試驗(yàn)(GOLDEN-505)中，使用120 mg的高劑量Elafibranor對中重度NASH患者進(jìn)行治療發(fā)現(xiàn)該藥可緩解NASH且無肝纖維化惡化進(jìn)展。

       其他的很多降低代謝壓力的藥物是通過模擬內(nèi)源性的激素來實(shí)現(xiàn)的，2015年默沙東從NGM購買的藥物是激素FGF19的修飾版，而FGF19能夠參與FXR信號(hào)通路。而目前制藥行業(yè)對于用于治療2型糖尿病的索馬魯肽等GLP-1類似物的興趣也很大，索馬魯肽目前也正在處于II期臨床研究，用于治療非酒精性脂肪肝炎。

       同時(shí)，能夠抑制參與脂肪酸合成過程的酶的藥物也是非酒精性脂肪肝炎藥物研發(fā)的一個(gè)方向，比如吉利德從Nimbus 收購的ACC抑制劑，他們希望通過抑制有害的脂肪堆積，來抑制NASH的病理過程。

       而在抗炎領(lǐng)域，艾爾建對從Tobira收購的藥物Cenicriviroc 給予了厚望，這是一個(gè)能夠阻斷趨化因子CCR2以及CCR5的藥物，該類受體能夠參與炎癥過程。去年諾華從Conatus購買的藥物emricasan是caspase泛抑制劑，同樣有可能能夠抑制炎癥過程。

       吉利德產(chǎn)品線中的selonsertib是ASK1抑制劑。ASK1能夠參與細(xì)胞程序性死亡過程，通過抑制這一過程selonsertib將有可能降低NASH患者的炎癥及肝纖維化程度。

       其實(shí)現(xiàn)在非酒精性脂肪肝炎治療領(lǐng)域的產(chǎn)品線種類之所以如此豐富，有一個(gè)很重要的原因是，現(xiàn)在一般認(rèn)為非酒精性脂肪肝炎的患者群體存在很強(qiáng)的異質(zhì)性，似乎不同的非酒精性脂肪肝病患者進(jìn)展為非酒精性脂肪肝炎的路徑存在明顯差異，因此很難找到一款對所有患者都有效的藥物，所以制藥公司需要不同的治療方法來治療這一復(fù)雜的病人群體。

       也正是由于這個(gè)原因，非酒精性脂肪肝炎領(lǐng)域的大玩家們很早之前就在組建NASH藥物的產(chǎn)品線組合。