口服但不吸收抗生素艱難梭菌感染的克星

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作者：金森水來源：CPhI制藥在線

2018-05-07

非達霉素的作用機理新穎，主要是通過抑制細菌的RNA 聚合酶而產(chǎn)生迅速的抗桿菌作用，治療艱難梭菌感染優(yōu)于現(xiàn)有所有藥物。同時，有研究發(fā)現(xiàn)非達霉素還可用于治療胃腸癌，具有非常廣闊的前景。

非達霉素

非達霉素（Fidaxomicin)是一種由放線菌屬指孢囊菌發(fā)酵產(chǎn)生的一種18元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，又叫非達米星、臺勾霉素 B等，其于2011年5月27日獲美國FDA批準，用于治療難辨梭菌(clostridium difficile）相關(guān)性腹瀉的抗生素。非達霉素的作用機理新穎，主要是通過抑制細菌的RNA 聚合酶而產(chǎn)生迅速的抗桿菌作用，治療艱難梭菌感染優(yōu)于現(xiàn)有所有藥物。同時，有研究發(fā)現(xiàn)非達霉素還可用于治療胃腸癌，具有非常廣闊的前景。

非達霉素為放線菌屬桔橙指孢囊菌的發(fā)酵產(chǎn)物，用于治療艱難梭狀芽孢桿菌引起的感染，但是其用途僅限口服給藥，一次200mg，一日2次，連服10日，不能注射用藥。并且，非達霉素口服后全身吸收量極少，故對全身性感染無效。因非達霉素及其主要代謝物(OP-1118)的主要代謝途徑不是經(jīng)肝臟代謝，故肝損害患者不影響其消除。非達霉素療效與給藥量相關(guān)，其抗生素后效應(yīng)可持續(xù)6-10h。但是，未確診或非高度疑似的艱難梭狀芽孢桿菌感染患者，如用藥無效可增加產(chǎn)生耐藥菌風險。

自1978年艱難梭菌被確定為人類腹瀉病的病因以來，艱難梭菌感染已成為美國報道最多的院內(nèi)病原體，并且它的發(fā)病率和嚴重程度都在增加，艱難梭菌感染可使住院費用增加4倍，同時伴有高死亡率。艱難梭菌感染患者通常表現(xiàn)為腹瀉、腹痛、白細胞增多、近期使用抗生素無效等情形，其他常見癥狀包括發(fā)燒、腹部壓痛和腹脹，患者十分痛苦。一旦確診為艱難梭菌感染，通常治療方法為使用抗微生物劑或口服萬古霉素或使用非達霉素。就藥理作用機制而言，非達霉素可通過抑制RNA聚合酶而抑制RNA的合成，從而對艱難梭狀芽孢桿菌產(chǎn)生抗菌作用。非達霉素口服后吸收量極少，主要存在于胃腸道中。非達霉素主要通過異丁酯水解作用轉(zhuǎn)化為具有生物學活性的代謝物OP-1118，此過程不依賴肝臟的CYP酶，其原型和代謝物主要隨糞便排泄。

歷史上新抗生素化合物的發(fā)現(xiàn)往往依賴于運氣和研究者長期努力不懈的堅持。非達霉素的研發(fā)歷史就是其中一個十分具有代表性的例子。非大霉素最初發(fā)現(xiàn)于上世紀80年代，研究者通過微生物產(chǎn)物分離的方法，在自然界中發(fā)現(xiàn)在桔橙指孢囊菌的產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)了一種具有抗生素活性的化合物。這種活性化合物可以抑制其它細菌的活性，對自身的菌種的生長有利。經(jīng)過分類發(fā)現(xiàn)，該化合物屬于一種18元的大環(huán)內(nèi)酯，雅培公司于1986年提交美國臨時專利申請。但是，盡管在動物實驗中發(fā)現(xiàn)非達霉素可以定向治療C.difficile-誘導(dǎo)的結(jié)腸炎，但是由于非達霉素治療范圍有限，口服不能吸收，僅限腸道外用等特性，限制了其推廣應(yīng)用。另外，其臨床試驗難，制藥公司很難找到足夠數(shù)量的受試者參加罕見病菌感染的臨床試驗。

綜上所述，非達霉素是當前治療艱難梭菌感染的藥物，其至今仍舊沒有發(fā)現(xiàn)對其耐藥的細菌。而這也是一個十分顯著的治療優(yōu)勢，尤其是在超級細菌爆發(fā)的時代，可以作為腸道抗生素的最后一道屏障。先前的臨床指南建議甲硝唑和萬古霉素作為艱難梭菌感染的一線治療方案，但是最新的臨床試驗證明非達霉素的療效不劣于萬古霉素；并且，在治愈后28天內(nèi)其預(yù)防感染復(fù)發(fā)效果優(yōu)于萬古霉素。盡管其成本較高，但前景也十分廣闊。

參考資料：

1. Spiceland, C.M., S. Khanna, and D.S. Pardi, Outcomes with Fidaxomicin Therapy in Clostridium difficile Infection. Journal of Clinical Gastroenterology, 2018. 52(2): p. 151-154.

2. McAlpine, J.B., The ups and downs of drug discovery: The early history of Fidaxomicin. Journal of Antibiotics, 2017. 70(5): p. 492-494.

3. Shah, D.N., et al., A multi-center study of fidaxomicin use for Clostridium difficile infection. SpringerPlus, 2016. 5(1).

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