2017年是CAR-T療法的元年，兩款重磅CAR-T療法先后獲批。雖然這一革命性療法為患者帶來(lái)了曾經(jīng)難以企及的治療希望，但它仍存在一些問(wèn)題亟待解決，比如疾病復(fù)發(fā)、治療**和特異性殺傷等問(wèn)題。為了解決這些問(wèn)題，波士頓大學(xué)（Boston University）的Wilson Wong博士和他的團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了一種他們稱之為“瑞士軍 刀”的新型CAR-T療法，有望成為CAR-T療法的2.0版。這一結(jié)果近日發(fā)表在世界頂級(jí)期刊《細(xì)胞》上。
目前CAR-T療法的治療流程為：從患者血液中收集T細(xì)胞，然后通過(guò)基因工程使其在表面表達(dá)嵌合抗原受體（CAR），新的工程化CAR-T細(xì)胞在實(shí)驗(yàn)室擴(kuò)增后再重新注入患者體內(nèi)，對(duì)腫瘤進(jìn)行特異性攻擊。但Wong博士認(rèn)為，目前的CAR-T療法的限制是受體是一種固定的分子，CAR設(shè)計(jì)完成被T細(xì)胞表達(dá)后，就不能再被改變。這些改造過(guò)的T細(xì)胞被輸注回患者體內(nèi)后，只能任其發(fā)揮作用。如果一切如愿則皆大歡喜，但如果事與愿違，則可能發(fā)生危險(xiǎn)的副作用——細(xì)胞因子釋放綜合征。癌細(xì)胞還可能通過(guò)抗原逃逸的過(guò)程不再表達(dá)被識(shí)別的抗原，從而躲過(guò)CAR-T細(xì)胞的追蹤，造成癌癥復(fù)發(fā)。
為了改善CAR-T療法的這些局限性，比如應(yīng)用范圍窄、缺乏靈活性和不可調(diào)控強(qiáng)度等，Wong博士的團(tuán)隊(duì)創(chuàng)建了一個(gè)分離、通用和可編輯（SUPRA）的CAR系統(tǒng)。該技術(shù)不是依靠單一的固定CAR，而是將其分離成雙組分受體系統(tǒng)：包含在T細(xì)胞上表達(dá)的通用受體zipCARs，和銜接分子（adaptor molecules）zipFv，后者攜帶可識(shí)別癌細(xì)胞特定抗原的抗體。這兩種組分通過(guò)亮氨酸拉鏈彼此拉合，引導(dǎo)工程化T細(xì)胞尋找并摧毀癌細(xì)胞。
▲SUPRA CAR系統(tǒng)示意圖（圖片來(lái)源：《Cell》）
該技術(shù)的核心部分是，改造后的CAR-T是針對(duì)疾病的兩種標(biāo)志物而建立的，極大地提高了將這一療法用于難治性實(shí)體瘤的機(jī)會(huì)，同時(shí)提高了該療法對(duì)腫瘤組織的特異性。這也是一種可定制的療法，具有更好的內(nèi)置調(diào)控功能，可用于治療特定類(lèi)型的血液癌癥和實(shí)體瘤。
該技術(shù)的另一個(gè)關(guān)鍵部分是添加的銜接分子，可以在治療中引導(dǎo)T細(xì)胞識(shí)別癌細(xì)胞。沒(méi)有這些銜接分子，T細(xì)胞就不會(huì)被激活。當(dāng)它們被最終清除后，可以重新添加一批銜接分子來(lái)對(duì)新的目標(biāo)進(jìn)行響應(yīng)。這就像一個(gè)“開(kāi)/關(guān)”裝置，可以微調(diào)治療的活性以控制**，并防止過(guò)度活化給患者帶來(lái)危險(xiǎn)的副作用，而且還能更容易地刺激后續(xù)反應(yīng)以防止復(fù)發(fā)。
隨后，Wong博士的團(tuán)隊(duì)在小鼠模型中測(cè)試了這一新型CAR-T系統(tǒng)。被注射了Her2陽(yáng)性乳腺癌細(xì)胞的小鼠接受一定劑量的zipCAR-T細(xì)胞，然后持續(xù)兩周隔日接受適當(dāng)?shù)你暯臃肿印＝Y(jié)果表明，SUPRA CAR療法顯示出和傳統(tǒng)CAR-T療法類(lèi)似的腫瘤負(fù)荷清除率。在血液癌癥模型中，小鼠在接受工程化T細(xì)胞后持續(xù)六天每天注射銜接分子，得到了相似的結(jié)果，證明SUPRA CAR系統(tǒng)應(yīng)對(duì)多種不同癌癥類(lèi)型的潛力。
▲Senti Bioscience 科學(xué)創(chuàng)始人之一、波士頓大學(xué)助理教授Wilson Wong博士（圖片來(lái)源：Boston University官方網(wǎng)站）
“我們的當(dāng)務(wù)之急是弄清楚哪些癌癥類(lèi)型會(huì)真正受益于這類(lèi)組合靶向和調(diào)控，”Wong博士說(shuō)。這可能包括具有很高異質(zhì)性的癌癥，因?yàn)樗鼈儧](méi)有好的單一標(biāo)志物。因此，后面的工作將是一個(gè)主要重大的挑戰(zhàn)。“每種癌癥都可能需要微調(diào)銜接分子。”Wong博士補(bǔ)充道。
作為Senti Biosciences公司的科學(xué)聯(lián)合創(chuàng)始人，Wong博士的團(tuán)隊(duì)正在與Senti合作將該技術(shù)轉(zhuǎn)化進(jìn)入臨床試驗(yàn)。雖然癌癥是Senti的研究重點(diǎn)，但這一技術(shù)也可能應(yīng)用于自身免疫性疾病。
我們期待這一技術(shù)能得到進(jìn)一步深化和完善，盡快為廣大癌癥患者帶來(lái)更安全有效的新型CAR-T療法！
參考資料：
[1] CAR-T 2.0? A split, universaland programmable system
[2] Senti scientific co-founder Wilson Wong designs the SUPRA — a new, high performance model CAR-T
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