銀屑?。≒soriasis）是一種常見的通常伴有角化細胞異常增殖等特征的鱗屑丘疹性皮膚病。該病在世界范圍內(nèi)的發(fā)病率為0.1%~3%，不同國家的發(fā)病率相差較大，歐美國家的該病發(fā)病率為2%~3%，我國銀屑病發(fā)病率相對較低，為0.4%左右。銀屑病研究早期傳統(tǒng)藥物靶點主要集中于表皮增生與炎癥。而近年來，銀屑病的新藥研發(fā)主要集中于四大類靶點：腫瘤壞死因子（TNFα），磷酸二酯酶4（PDE4），Janus激酶（JAK）和白介素及其受體（IL/ILR）。本文擬對以白介素家族為藥靶的銀屑病藥物進行研究。
圖1 Th17細胞的IL-23/IL-17/IL-22信號通路在銀屑病發(fā)病過程中的作用機制
2006年前后，Zheng[1],Iwakura[2]等人逐漸發(fā)現(xiàn)了IL-12與IL-23在銀屑病發(fā)病中的作用，此后的一系列研究逐漸將白介素家族與銀屑病病理間千絲萬縷的聯(lián)系描述清楚。一般來說，患病部位在經(jīng)過外源創(chuàng)傷或感染后，樹突狀細胞與巨噬細胞會產(chǎn)生IL-23、TNFa、IL-6、TGF-β等細胞因子，這些細胞因子會激活Th17細胞。Th17細胞屬于CD4+類型的細胞，激活后的Th17細胞會產(chǎn)生IL-17、IL-22，同時單核細胞會產(chǎn)生IL-19、IL-20、IL-24，從而促使銀屑病前皮膚轉變?yōu)殂y屑病斑塊。具體來說，病變過程包括組織血管生成反應、嗜中性粒細胞募集、角質(zhì)形成細胞產(chǎn)生的促炎細胞因子釋放和趨化因子促使病變皮膚內(nèi)產(chǎn)生炎癥惡性循環(huán)[3]。在銀屑病藥物研發(fā)過程中，越來越多的人認識到 Th17信號軸的重要性，以該信號通路上的因子為靶點設計的抗體類藥物或抑制劑類藥物也相繼面世。
在針對于IL-23的靶向藥物中，強生公司的藥物Ustekinumab早在2009年就于北美，歐洲等地獲得了使用許可，這也是第一個由FDA批準用于銀屑病治療的Anti-IL12/IL23單抗，是IL-23靶向藥物中的大哥。該藥可同時結合IL-23與IL-12的P40亞基，從而抑制這些細胞因子與其細胞表面受體的相互作用[5]。Ustekinumab通過皮下注射給藥，于第0周和第4周給藥，之后每12周給藥1次。在編號NCT00267969與NCT00307437的兩項平行雙盲安慰劑對照的臨床試驗中，給藥12周后，45 mg給藥劑量下PASI 75值為66.7~67.1%，而90mg給藥劑量下PASI 75值為66.4~75.7%[4][5]。另一項研究則分別在第0、4、12周給予患者不同劑量的Ustekinumab，且各組均表現(xiàn)出了比TNFa 單抗類藥物Etanercept每兩周1次給藥的治療方法更好的療效[6]。而在較新的藥物中，來自Janssen公司的Guselkumab最為出彩，該藥為靶向IL-23的P19亞基的IgG1λ型藥物。在一項隨機雙盲鎮(zhèn)靜劑對照的Ⅱ期臨床試驗中，Guselkumab組患者在用藥16周后具有顯著的斑塊清除率[7]。該藥于2017年7月獲得皮下注射的臨床許可，用于治療重度斑塊型銀屑病。在第十六屆歐洲性病與皮膚病大會上，強生展示出的Ⅲ期臨床數(shù)據(jù)顯示，在給予Guselkumab注射治療16周之后，銀屑病幾乎被完全治愈，即展示出了90%的PASI（PASI 90）[8]。另外ABT874，MK-3222，BI655066等藥物也都進入了Ⅲ期臨床試驗階段。
與此同時，另一大類藥物即靶向IL-17的藥物也正如雨后春筍般不斷涌現(xiàn)。諾華公司的Secukinumab為完全靶向IL-17A的IgG1k型單抗。2015年，Secukinumab被美國和歐洲批準為治療中重度斑塊型銀屑病的一線藥物。在兩項針對重度斑塊型銀屑病的雙盲12周Ⅲ期臨床試驗中，Secukinumab在150mg和300mg的給藥劑量下可分別達到67.0~71.6%和77.1~81.6%的PASI75的治療效果，顯著優(yōu)于使用Etanercept每兩周1次給藥50mg的治療方法。在編號為NCT01555125的研究中，進行了平行雙盲安慰劑對照的Ⅲ期臨床試驗，12周時150mg和300mg給藥組則分別達到了69.5%和75.9%的PASI 75的治療效果[10]。
據(jù)諾華2017年財報，Secukinumab的全年銷售額為21億美元，甚至超過了某些老牌銀屑病治療藥物。同時，Secukinumab也展現(xiàn)出了更為廣泛的治療適應癥，如中軸型脊柱關節(jié)炎、僵直性脊柱炎等。另外Eli Lily公司的藥物Ixekizumab同樣呈現(xiàn)蒸蒸日上之勢。該藥為IgG4型單抗，由兩個相同的輕鏈多肽組成。已見諸報道的雙盲Ⅲ期臨床試驗顯示，每4周接受80mg給藥劑量的患者，12周后的PASI75可達到77.5-89.7%[11]。該藥于2016年在美國、歐洲、日本都已批準上市。此外，還有靶向IL-17受體的單抗類藥物AstraZeneca，但該藥目前還只在日本批準上市。
從幾種已經(jīng)上市的白介素單抗類藥物的銷售額來看，其都呈現(xiàn)出非常強勁的上升趨勢，尤以Secukinumab上升最快。究其原因，與國際市場對銀屑病藥物的強烈需求和其他傳統(tǒng)藥物的療效不盡如人意都有關系。目前銀屑病類藥物仍然被TNFa單抗如Etanercept統(tǒng)治，然而有40%的患者對TNFa單抗或阻斷劑類藥物反應不足或無反應。以白介素為靶點的單抗類藥物在臨床試驗中表現(xiàn)出了更好的療效，將來很有可能撼動TNFa阻斷劑藥物的地位。
綜上所述， IL-23 /Th17（IL-17）信號傳導途徑在銀屑病的發(fā)病機理中起著核心作用，已面市或正在進行臨床試驗的單抗類藥物都展現(xiàn)出了很好的治療前景，且很多藥物的療效比傳統(tǒng)藥物如Etanercept等更為顯著。阻斷IL-17、IL-23的生物制劑是治療銀屑病的高效且安全的治療選擇，將在未來銀屑病制藥市場上繼續(xù)高歌猛進。
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