RET特異性抑制劑臨床試驗效果積極

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來源：藥明康德

2018-04-17

近日，Blueprint Medicines公司在美國癌癥研究協(xié)會（AACR）2018年年會上宣布該公司開發(fā)的特異性RET受體抑制劑BLU-667在治療攜帶RET基因突變的癌癥患者的臨床1期試驗中獲得積極結(jié)果。同時，BLU-667治療癌癥的臨床前和臨床數(shù)據(jù)在《Cancer Discovery》上獲得發(fā)表。

RET受體酪氨酸激酶是在包括非小細胞肺癌(NSCLS)、甲狀腺髓樣癌(MTC)等多種癌癥中出現(xiàn)的致癌基因。目前還沒有針對RET的療法獲得FDA批準，已經(jīng)獲得批準的多蛋白激酶抑制劑(MKIs)雖然能夠抑制RET的活性，但是它們可能因為脫靶效應(yīng)而產(chǎn)生毒副作用，而且對RET活性的抑制程度有限。

BLU-667是Blueprint Medicines公司開發(fā)的強力RET特異性抑制劑，它專門靶向致癌的RET基因融合和突變，旨在提高對RET突變體的抑制同時降低脫靶效應(yīng)。在體外試驗中，BLU-667對致癌RET變異和抗性突變的藥效是已經(jīng)獲得批準的MKIs的10-10000倍。其中，RET-KIF5B融合變異是NSCLC患者中最常見的RET變異，對于這種變異，BLU-667的藥效是名為RXDX-105的MKI的20倍。

體外實驗表明，BLU-667對RET的特異性是VEGFR-2的88倍，而對VEGFR-2的抑制通常是毒副作用的主要原因。研究人員檢測了371種其它蛋白激酶，他們發(fā)現(xiàn)BLU-667對RET的特異性是絕大部分其它蛋白激酶(96%)的100倍以上。在RET導致的小鼠癌癥模型中，BLU-667能夠強力抑制NSCLC、MTC和結(jié)直腸癌的生長，其中包括攜帶對MKIs產(chǎn)生抗性的腫瘤。

▲Blueprint Medicines公司處于臨床階段的研發(fā)管線（圖片來源：Blueprint Medicines官方網(wǎng)站）

在名為ARROW的臨床1期試驗中，53名患者接受了劑量遞增的BLU-667治療。這些患者包括19名NSCLC患者、29名MTC患者和5名其它實體瘤患者。在53名患者中有27名接受過MKIs治療，有18名患者接受過免疫療法治療。

臨床試驗的中期放射學檢測結(jié)果表明，84%攜帶RET變異實體瘤、并且病灶可以被檢測的患者的腫瘤有所縮小。在NSCLC患者中的初步總緩解率(ORR)為50%，攜帶NSCLC中最常見的RET-KIF5B和RET-CCDC6融合變異的患者對BLU-667能夠產(chǎn)生反應(yīng)。而且，BLU-667能夠?qū)SCLC在大腦中的轉(zhuǎn)移瘤產(chǎn)生抗癌效果。在MTC患者中的初步ORR為40%，其中一名患者獲得確認的完全緩解。攜帶MTC中最常見的RET-M918T突變的患者可以對BLU-667療法產(chǎn)生反應(yīng)。

同時，BLU-667在試驗中表現(xiàn)出良好的耐受性，試驗結(jié)果表明BLU-667的耐受劑量(MTD)為每天一次400毫克。在MTD以下的劑量，BLU-667在患者中造成的副作用大多為1級或2級。藥代動力學數(shù)據(jù)表明，BLU-667能夠被患者迅速吸收，平均半衰期大于12小時。這一數(shù)據(jù)支持每日一次的施藥方式。

“這些數(shù)據(jù)表明BLU-667的廣泛臨床潛力，同時它進一步證明了Blueprint Medicines公司獨創(chuàng)的藥物研發(fā)平臺的威力和可重復(fù)性，”Blueprint Medicines公司的首席醫(yī)學官Andy Boral博士說：“我們認為ARROW臨床1期試驗的劑量遞增部分的安全性、臨床效力和藥效學結(jié)果令人信服地表現(xiàn)出BLU-667的潛力。我們尤其高興地看到BLU-667能夠在攜帶不同腫瘤類型、不同RET變異，并且接受過其它療法的患者身上表現(xiàn)出一致的療效?；谶@些數(shù)據(jù)，我們將迅速展開臨床試驗的全球擴展部分，進一步在更廣泛的患者群中檢驗和優(yōu)化BLU-667的劑量，力爭獲得持久的臨床療效。”

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