共晶藥物

       廣泛認(rèn)可的共晶的定義為：由兩種或多種分子和/或離子型的化合物以一定的化學(xué)計(jì)量比構(gòu)成的均相晶態(tài)固體物質(zhì)，并且不是溶劑合物或單純的鹽。通常，共晶中存在藥物活性成分(Active Pharmaceutical Ingredient ,API)和共形物(Cocrystal former,CCF)，但是也存在API-API型的共晶。共晶藥物具有潛在改善物化性質(zhì)、增加溶解度和生物利用度等優(yōu)勢(shì)。有一些藥物最初以鹽的形式審批上市，后來被發(fā)現(xiàn)是共晶的方式結(jié)合，如cafcit®(檸檬酸-咖 啡 因)和Epilim®(丙戊酸-丙戊酸鈉)。

       鹽 酸 曲 馬 多-塞來昔布共晶

       鹽 酸 曲 馬 多-塞來昔布共晶片，是化藥1類進(jìn)口藥物，由萌蒂(中國(guó))制藥有限公司申請(qǐng)，受理號(hào)為JXHL1700131，目前已獲批。

       鹽 酸 曲 馬 多-塞來昔布共晶是由兩種鎮(zhèn)痛藥物按摩爾比1:1構(gòu)成。鹽 酸 曲 馬 多是一種非阿 片類中樞性鎮(zhèn)痛藥物，通過抑制神經(jīng)元突觸對(duì)去甲腎上腺素的再攝取，并增加神經(jīng)元外5-羥色胺的濃度，影響痛覺傳遞而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用，與阿 片受體具有一定的親和力，具有成癮性。塞來昔布是一種非甾體類抗炎藥物，通過選擇性抑制環(huán)氧化酶Ⅱ(COX-Ⅱ)阻斷花生四烯酸合成前列腺素而發(fā)揮抗炎鎮(zhèn)痛作用。

       在2010年，由埃斯蒂文博士實(shí)驗(yàn)室股份有限公司報(bào)道了鹽 酸 曲 馬 多-塞來昔布共晶的單晶結(jié)構(gòu)，在2017年，有關(guān)鹽 酸 曲 馬 多-塞來昔布共晶的單晶結(jié)構(gòu)見文獻(xiàn)報(bào)道(圖1)。共晶結(jié)構(gòu)中的氫鍵作用包括，鹽 酸 曲 馬 多的Cl原子與塞來昔布分子的磺胺基團(tuán)的H原子形成氫鍵，鹽 酸 曲 馬 多羥基的H原子和磺胺基團(tuán)的O原子形成氫鍵。

       鹽 酸 曲 馬 多和塞來昔布的結(jié)構(gòu)

       圖1 鹽 酸 曲 馬 多-塞來昔布共晶的單晶結(jié)構(gòu)

       溶出度實(shí)驗(yàn)表明(圖2)，共晶中鹽 酸 曲 馬 多是其溶出速率的1/7，而共晶中塞來昔布是其單獨(dú)溶出速率的3倍。因此，鹽 酸 曲 馬 多-塞來昔布共晶對(duì)于塞來昔布的溶出具有很大提升，而對(duì)于鹽 酸 曲 馬 多的溶解則具有抑制作用。其可能的解釋為，由于塞來昔布的溶解性差，可能在溶解過程中形成不溶層，減慢了鹽 酸 曲 馬 多的溶出速率，而塞來昔布充分與溶劑接觸，加快溶解。其重要意義在于，可以有效降低鹽 酸 曲 馬 多的濃度，降低鹽 酸 曲 馬 多的毒副作用和成癮性，同時(shí)提高塞來昔布血藥濃度，增加塞來昔布的鎮(zhèn)痛作用。

       圖2 (a)鹽 酸 曲 馬 多溶出速率

       圖2 (b)塞來昔布溶出速率

       生物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，共晶在抗異常性疼痛及抗痛覺過敏等模型中ED50值有明顯降低;在大鼠爪切割手術(shù)后的疼痛模型中，對(duì)機(jī)械異常性疼痛的抗異常性疼痛的相互作用中，實(shí)驗(yàn)點(diǎn)((消旋)- 曲馬多·HCl- 塞來昔布(1:1) 的共晶體ED50，分子量比率(1:1.27)處于遠(yuǎn)低于理論的ED50( 黑色) 的位置，表明顯著的(P<0.05)協(xié)同相互作用。

       圖3 等效應(yīng)圖(等效線圖解法，isobologram)

       在2017年，有文獻(xiàn)報(bào)道了鹽 酸 曲 馬 多-塞來昔布共晶的Ⅰ期臨床試驗(yàn)。在健康人群中進(jìn)行了4種隨機(jī)開放試驗(yàn)：

       ①鹽 酸 曲 馬 多-塞來昔布共晶

       ②鹽 酸 曲 馬 多

       ③塞來昔布

       ④鹽 酸 曲 馬 多+塞來昔布

       試驗(yàn)結(jié)果顯示：

       在試驗(yàn)①②④中鹽 酸 曲 馬 多的血藥濃度分別為263、346、349ng/ml，AUC面積分別為3029、2979、3119ng·h/ml，達(dá)到血藥濃度時(shí)間分別為2.7、1.8、1.8h；在實(shí)驗(yàn)①③④中塞來昔布的血藥濃度分別為313、449 、284ng/ml，AUC面積分別為2183、3093、2856ng·h/ml，達(dá)到血藥濃度的時(shí)間分別為1.5、2.3、3.0h。時(shí)間結(jié)果表明，共晶對(duì)鹽 酸 曲 馬 多的吸收具有明顯抑制作用，而對(duì)塞來昔布的吸收速率則有明顯加快，且與組合物相比，吸收有明顯改善。實(shí)驗(yàn)所得結(jié)論為，與鹽 酸 曲 馬 多、塞來昔布及兩者組合相比，鹽 酸 曲 馬 多-塞來昔布共晶中API的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)通過共晶作用得到了改善。

       圖4 (a)鹽 酸 曲 馬 多血藥濃度-時(shí)間曲線

       圖4 (b)塞來昔布血藥濃度-時(shí)間曲線

       總結(jié)

       目前，與鹽 酸 曲 馬 多-塞來昔布共晶片相關(guān)的文獻(xiàn)報(bào)道有2篇，分別為共晶分子的臨床前基礎(chǔ)研究和共晶片的Ⅰ期臨床研究。與鹽 酸 曲 馬 多-塞來昔布共晶片相關(guān)的中國(guó)專利有5項(xiàng)，其中2項(xiàng)已授權(quán)，涉及共晶藥物的晶型保護(hù)；3項(xiàng)為在審狀態(tài)，涉及藥物組合物、制備方法和用于疼痛治療、具有炎癥組分的重度至中度疼痛用途的保護(hù)。

       在已授權(quán)共晶的晶型專利中，專利聲明了共晶所選用鹽 酸 曲 馬 多為外消旋體，對(duì)鹽 酸 曲 馬 多與昔布類藥物包括塞來昔布、依托考昔、羅非昔布等多種藥物共晶進(jìn)行了專利保護(hù)。從化合物的角度對(duì)共晶進(jìn)行了保護(hù)，而且專利中給出共晶的具體晶型和晶胞參數(shù)，從晶型的角度對(duì)化合物進(jìn)行了保護(hù)。

       筆者認(rèn)為， 突破其專利壁壘的同樣需要從化合物和晶型兩種角度著手 。首先，該共晶片的優(yōu)點(diǎn)之一在于，可以顯著降低鹽 酸 曲 馬 多的吸收。 從化合物的角度著手 ，可以考慮利用曲馬多的其他鹽型降低曲馬多的吸收，之后與昔布類藥物形成共晶；或者可以考慮利用左旋或右旋的鹽 酸 曲 馬 多與昔布類藥物形成共晶。 從晶型的角度考慮 ，可以嘗試開發(fā)鹽 酸 曲 馬 多-塞來昔布共晶的其他晶型或水合物，或者嘗試?yán)们蚰シɑ驀婌F法得到鹽 酸 曲 馬 多-塞來昔布共晶的無定型態(tài)。其中，理論上來講，無定型態(tài)與晶態(tài)藥物相比，同劑量無定型態(tài)藥物血藥濃度更高，其共無定型降低共晶用藥劑量的可能性,具有較高的可行性。

       鹽 酸 曲 馬 多-塞來昔布共晶片作為1類創(chuàng)新藥物進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)，對(duì)于共晶藥物的研發(fā)具有積極意義。共晶藥物作為晶型研究的方向之一，其研究意義不僅僅在于提高原料藥的溶解度，把共晶藥物作為新型的藥物聯(lián)用方式，更大程度地提高藥物聯(lián)用的價(jià)值，得到1+1＞2的共晶藥物也許可以作為另外一種研究思路。目前，關(guān)于共晶藥物的研究日益增多，但是上市的共晶藥物還有待發(fā)掘，作為新的研究領(lǐng)域，還有很多空白需要補(bǔ)充。如何利用共晶手段設(shè)計(jì)共晶藥物，開發(fā)老藥的新價(jià)值，還需要更多的共晶研究來支撐。

       參考文獻(xiàn)

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       3.卡洛斯·拉蒙·布拉塔薩拉曼,尼古拉斯·特松.曲馬多與昔布類的共晶體.CN 104817501A.

       4.卡洛斯·拉蒙·布拉塔薩拉曼,尼古拉斯·特松.曲馬多與昔布類的共晶體.CN 102573825 A

       5.卡洛斯·拉蒙·布拉塔薩拉曼,尼古拉斯·特松.曲馬多與昔布類的共晶體.CN 104844513 A

       6.路易斯·佐勒蘭扎尼，阿爾貝特·法利韋內(nèi)阿爾迪亞.曲馬多和昔布類(Coxibs)的共晶體的藥物組合物.CN 102946871A.

       7.恩里克·波蒂略薩利多,塞巴斯蒂亞·維德拉塞斯.治療疼痛的包含曲馬多和塞來昔布的組合物.CN 107050006A.

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