這項(xiàng)研究由路德維希癌癥研究所（Ludwig Cancer Research）的Lana Kandalaft（左）、George Coukos（中）以及Alexandre Harari（右）博士所領(lǐng)導(dǎo)。研究結(jié)果4月11日以題為“Personalized cancer vaccine effectively mobilizes antitumor T cell immunity in ovarian cancer”發(fā)表在《Science Translational Medicine》雜志上。
DOI: 10.1126/scitranslmed.aao5931
解決難題
Lana Kandalaft表示，這是有史以來(lái)第一次，基于由氧化自體全腫瘤細(xì)胞裂解物（OCDC）形成的自體樹(shù)突狀細(xì)胞而制成的個(gè)性化**被證明能對(duì)新抗原產(chǎn)生免疫反應(yīng)。
這項(xiàng)研究解決了一個(gè)卵巢癌治療長(zhǎng)期存在的難題。卵巢腫瘤細(xì)胞以表達(dá)新抗原而聞名，這些新抗原是由癌細(xì)胞表達(dá)的隨機(jī)突變的蛋白，可被免疫系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)并當(dāng)作是疾病的征兆。免疫療法能刺激殺傷T細(xì)胞的攻擊——免疫細(xì)胞可以檢測(cè)并消滅患病和感染的細(xì)胞。然而，迄今為止，惡性腫瘤已被證明對(duì)免疫療法（包括傳統(tǒng)的癌癥**）有很大的抵抗力。
此前已有研究證明，這一定程度上是因?yàn)槟[瘤因子分泌VEGF-A，阻止殺傷T細(xì)胞浸潤(rùn)腫瘤。同時(shí)，卵巢腫瘤含有T調(diào)節(jié)細(xì)胞(treg)，它的作用就是抑制殺傷T細(xì)胞。
許多研究人員正試圖計(jì)算出患者腫瘤表達(dá)的新抗原，并合成T細(xì)胞識(shí)別的表位或新抗原表位，從而制造出個(gè)性化的**。雖然這些方法很有前途，但卻耗費(fèi)大量人力和時(shí)間，因此成本相對(duì)較高。
Kandalaft和他的同事們想知道，如果從腫瘤樣本中提取癌細(xì)胞——或者“整個(gè)腫瘤的溶解物”，或許就足以制造出一種**，訓(xùn)練人體來(lái)檢測(cè)腫瘤中表達(dá)的新抗原表位。
“這將是生產(chǎn)個(gè)性化癌癥**的有效方式。”Kandalaft說(shuō)。
The personalized vaccine is composed of the patient’s dendritic cells, which were harvested from serum samples (steps 4-6). The cells were then exposed to a solution of material previously gathered from the tumor (steps 1-3) before being injected back into the patient in vaccine form (steps 7-8).
結(jié)果喜人
在賓夕法尼亞大學(xué)的佩雷爾曼醫(yī)學(xué)院(Perelman School of Medicine)，Kandalaft和Coukos設(shè)計(jì)出一種新的方法來(lái)制造這種**——用酸對(duì)癌細(xì)胞的裂解液進(jìn)行溫和處理，將其抗原轉(zhuǎn)化為更有效的免疫反應(yīng)刺激劑。
接下來(lái)，他們從每個(gè)病人身上收集特定的免疫細(xì)胞，并誘導(dǎo)它們轉(zhuǎn)變成樹(shù)突細(xì)胞，這些細(xì)胞能夠吞噬可疑的生物碎屑，并將抗原“呈現(xiàn)”到T細(xì)胞中，以刺激免疫反應(yīng)。
在臨床試驗(yàn)中，研究人員從每個(gè)病人身上抽取了腫瘤細(xì)胞的樹(shù)突細(xì)胞，以生成活的、個(gè)性化的樹(shù)突細(xì)胞**。然后將這些**注射到每個(gè)相應(yīng)病人的淋巴結(jié)中。Kandalaft說(shuō)，“淋巴結(jié)是樹(shù)突細(xì)胞與T細(xì)胞相遇的地方。”
CT images of two tumor lesions in the pelvis of a patient enrolled in the study (yellow arrows). The tumors regressed in size during the vaccination treatment (bottom) compared to before vaccination (top).
為了驗(yàn)證**的有效性，研究人員設(shè)置了三組試驗(yàn)：一組患者只接種個(gè)性化**；第二組是**與貝伐珠單抗(bevacizumab)一起接種。貝伐珠單抗是一種標(biāo)準(zhǔn)的治療方法，它通過(guò)靶向VEGF-A來(lái)阻斷腫瘤中血管的形成——這也是阻止T細(xì)胞進(jìn)入腫瘤的因素。第三組，除了**、貝伐單抗，還注射低劑量環(huán)磷酰胺，一種治療復(fù)發(fā)性卵巢癌的標(biāo)準(zhǔn)化療藥物，同樣可以抑制被引入腫瘤以關(guān)閉殺傷T細(xì)胞的treg。
“第三個(gè)組使用的方案確實(shí)產(chǎn)生了不同的效果——首先是在接受治療的患者中引起免疫反應(yīng)，然后在這過(guò)程中，接受治療的一年甚至兩年后，患者的生存率和整體存活率都有所提高。”Kandalaft說(shuō)。
具體來(lái)說(shuō)，第三組的患者2年總體存活率為。而且，其中一位46歲處于IV卵巢癌階段的患者，在2年內(nèi)接受注射28次癌癥**后，癌細(xì)胞得到了控制，且在之后的5年內(nèi)保持了無(wú)病的狀態(tài)。
Kandalaft表示，我們并沒(méi)有給患者提供任何與這種個(gè)性化**相結(jié)合的全新藥物。貝伐單抗和環(huán)磷酰胺通常用于治療復(fù)發(fā)性卵巢癌，我們所做的只是增加**。這意味著我們應(yīng)該能夠很容易地將這種個(gè)性化的免疫療法整合到目前治療復(fù)發(fā)性卵巢癌的標(biāo)準(zhǔn)中去。
責(zé)編：浮蘇
參考資料
Personalized Vaccine Against Ovarian Cancer Shows Promise in Pilot Study
Personalized ovarian cancer vaccine shows promise in pilot trial
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