科學(xué)家找到更好“破譯”DNA秘密的方法

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作者：Flora 來源：生物探索

2018-04-10

十分之一的人類基因會表達(dá)一種特殊的蛋白——轉(zhuǎn)錄因子（TFs），通過與基因組結(jié)合讀取相應(yīng)區(qū)域DNA 信息。這一結(jié)合是調(diào)控基因表達(dá)與否的關(guān)鍵。4月初，《PNAS》期刊最新發(fā)表一篇文章，揭示了一種新的計算工具，可以完美量化基因組中這一“蛋白-DNA”的結(jié)合。

利用NRLB，逐漸消除低親和結(jié)合位點（從左往右），從而逐漸降低基因表達(dá)（白色）。（圖片來源：Mann Lab/Columbia's Zuckerman Institute）

越來越多的研究表明，轉(zhuǎn)錄因子與DNA結(jié)合位點的突變與疾病有關(guān)。然而現(xiàn)有的測序技術(shù)并不能解析這些位點信息。現(xiàn)在，哥倫比亞大學(xué)的科學(xué)家們開發(fā)出一種計算工具，能夠解析基因組中最難翻譯的部分。有了這個工具，科學(xué)家們可以更深入地了解DNA指導(dǎo)生長發(fā)育、衰老、疾病等所有的生命過程。

“即便是簡單的生物，依然有大量基因信息因為技術(shù)的局限而未能被破譯。” 哥倫比亞大學(xué)Mortimer B. Zuckerman心理大腦行為研究所的首席研究員Richard Mann表示，“讓我們開心的是，新算法能夠掃描數(shù)百萬行的遺傳密碼，甚至于能夠識別出最微弱的信號，從而更完整地繪制DNA編碼的藍(lán)圖。”

圖片來源：PNAS（doi.org/10.1073/pnas.1714376115）

1、Hox基因

DNA中隱藏著太多的秘密，其中一個謎團涉及一個特別普遍的基因，即Hox基因——機體主要的“建筑師”，參與生命早期的多個重要發(fā)育、分化過程，例如胚胎發(fā)育過程中頭部、四肢的定位。

Richard Mann表示：“Hox基因通過表達(dá)一種轉(zhuǎn)錄因子，與DNA序列結(jié)合，從而‘打開’或者‘關(guān)閉’大量基因。”他認(rèn)為，這一過程類似于按照正確的順序調(diào)控成千上萬個開關(guān)。

但是，數(shù)十年針對Hox基因的研究揭示了一個悖論：盡管每一個Hox基因都對應(yīng)著不同的生長特征，但是Hox表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子都傾向于與同一組更容易識別的DNA序列結(jié)合。

2015年，Richard Mann和團隊發(fā)現(xiàn)，Hox轉(zhuǎn)錄因子也與其他位點結(jié)合——只是在所謂的“低親和位點”更為謹(jǐn)慎?？茖W(xué)家們認(rèn)為，低親和位點是Hox轉(zhuǎn)錄因子驅(qū)動基因表達(dá)與否的關(guān)鍵。問題的關(guān)鍵在于如何從基因組中破譯這些位點。

2、新研究

為了應(yīng)對這一挑戰(zhàn)，Richard Mann團隊與哥倫比亞大學(xué)生物科學(xué)與系統(tǒng)生物學(xué)系教授、遺傳學(xué)活動模型專家Harmen Bussemaker課題組合作，開發(fā)了一種名為SELEX-seq的基因測序方法，用于系統(tǒng)描述Hox所有的結(jié)合位點。但是這一方法存在局限性，即需要一次次測序相同的DNA片段。而且，關(guān)鍵的低親和結(jié)合位點的信息依然是個謎。

“類似于谷歌翻譯一段文字，即便重復(fù)多次，最終只有10%的單詞被成功翻譯。” Richard Mann解釋道。

為了克服局限，Harmen Bussemaker團隊研發(fā)出一種新型的算法，能夠首次解釋SELEX-seq實驗中所有DNA序列的行為。他們將這一算法稱之為“No Read Left Behind”（NRLB）。

3、意義

“簡單地說，NRLB可以覆蓋所有的結(jié)合位點（從高到低），靈敏度和準(zhǔn)確度都遠(yuǎn)超已有的技術(shù)。在這一基礎(chǔ)上，我們希望開發(fā)更為深入的生物和計算模型，從而有助于回答基因組更為復(fù)雜的問題。” Harmen Bussemaker解釋道。

“例如**分裂癥、帕金森氏癥和自閉癥等疾病已經(jīng)被映射到特定的DNA區(qū)域，但是這些區(qū)域似乎沒有明確的功能。” Richard Mann表示說，“現(xiàn)在，利用NRLB，科學(xué)家們可以拼湊出與這些疾病相關(guān)區(qū)域結(jié)合的轉(zhuǎn)錄因子圖譜，未來我們或許可以找到靶向這些因子的方法，從而有效降低疾病風(fēng)險。”

參考資料：1）Scientists build better way to decode the genome

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