今天愛爾蘭生物技術公司Alkermes宣布其抗抑郁藥物ALKS-5461的上市申請被FDA給與拒絕提交（RTF）待遇，并要求ALKS做更多療效和生物利用度臨床試驗。ALKS-5461此前獲得FDA優(yōu)先審批資格，但在前兩個抑郁三期臨床失敗。2016年第三個三期臨床FORWARD-5達到一級終點。盡管ALKS堅信憑這個唯一陽性結果可以獲得FDA的恩準，但多數(shù)業(yè)界人士并不看好這個藥物的整體數(shù)據(jù)。受今天消息影響ALKS下滑22%。
過去兩年FDA批準了幾個有疑問的新藥，加上最近嘗試權法案剛剛被國會通過，所以ALKS-5461的上市申請被很多人認為是考驗FDA立場是否堅定的試金石。RTF是比較少見的一種不批準決定，另一種比較常見的拒絕是通過CRL。上個月新基的多發(fā)性硬皮癥藥物S1P1拮抗劑Ozanimod收到這種臘八粥party邀請，市值蒸發(fā)數(shù)十億。據(jù)統(tǒng)計自2001年來FDA共發(fā)出45個RTF，收到者或傷筋動骨、或放棄上市，中值延遲時間為2年多。所以這個核心資產(chǎn)遭此待遇對ALKS絕對是個沉重打擊。ALKS還有一個精分藥物ALKS3831和一個IL2選擇性激動劑，但比NKTR214落后較多。
抑郁是現(xiàn)在世界主要醫(yī)療負擔之一，但因機理復雜進展緩慢。多數(shù)大藥廠已經(jīng)撤出這個領域，最近終止中樞藥物研發(fā)的大藥廠是輝瑞。去年生物技術公司Sage利用其別孕烯醇酮平臺找到兩個抗抑郁藥物，其中SAGE-547在產(chǎn)后抑郁三期臨床達到終點，有望近期上市。另一個SAGE-217則在更大的重度抑郁二期臨床顯示療效。另一個比較有希望的是老藥氯 胺 酮今年有幾個三期臨床試驗可能揭曉。最近幾年的一個主要新機理是甘氨酸轉運蛋白抑制劑，但隨著羅氏bitopertin的失敗已經(jīng)沒什么人從事這個行當。
一天一次口服的ALKS5461是丁 丙 諾 啡和Samidorphan（ALKS 33）的固定組分復方（FDC）組合。前者是阿 片受體kappa亞型拮抗劑，但有mu亞型激動劑活性，所以有成癮風險。Samidorphan則是mu亞型拮抗劑，所以理論上可以抵消丁 丙 諾 啡的激動劑功能，凈結果是抑制kappa亞型。臨床試驗也確實表明，每天服用一次ALKS 5461，不會引起上癮。但是這個復方的療效卻比較平庸，三個三期一勝兩負說明即使療效真實存在也不明顯。ALKS3831是同一個思路，這是一個選擇性的阿 片受體拮抗劑與奧氮平的復方組合。設計思想是保留奧氮平的療效，但控制其增加體重副作用。這個藥的三期臨床今年也會出結果。
新機理藥物的風險令所有人聞風喪膽，所以開發(fā)FDC一直是規(guī)避這個風險的一個策略，想法是這些已知藥物的**、藥代、療效都比較清楚，所以不確定性相對較低。當然有很成功的FDC如HIV、HCV的雞尾酒療法、合成致死，降脂藥Vytorin、心衰藥物Entresto等，但這些都是通過附加組分擴大一個已知機理的治療效果，如Vytorin是兩個降脂藥的組合。用新增組分消除一個已知藥物的副作用或尋找新功能則成功率小得多。曾經(jīng)有一個專門用FDC尋找新適應癥的公司叫CombinatoRx，現(xiàn)在已經(jīng)成為仿制藥公司。默沙東曾有一個設計思路類似的FDC叫Tredaptive（煙酸和前列腺素受體拮抗劑Laropiprant的復方，后者用于控制煙酸皮膚瘙癢的副作用），結果2013年在一個大型的三期臨床實驗和他汀類藥物相比不僅沒有任何優(yōu)勢，還增加了不良反應。抗抑郁藥物FDC用于減肥雖然上市了兩個藥物（Contrave 和Qysmia），但銷售都很差。昨天禮來研發(fā)換帥，新主帥的一個主要思想是多嘗試新機理藥物，遠離療效微弱的雞肋藥物。To taste the sweet, go face the pain。要遠離RTF做好吃苦的準備。
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