IND簡(jiǎn)介
糖皮質(zhì)激素是目前效用最強(qiáng)的抗炎類(lèi)藥物（甾體類(lèi)抗炎藥），成功應(yīng)用于炎癥反應(yīng)與自身免疫性疾病的治療，如哮喘、慢性阻塞性肺病、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、高燒以及各類(lèi)過(guò)敏性反應(yīng)等，在緊急或危重情況下，糖皮質(zhì)激素往往為首選，稱(chēng)之為“特效藥”一點(diǎn)也不為過(guò)。
雖然效用強(qiáng)勁，然而長(zhǎng)期用藥則容易引起嚴(yán)重的副反應(yīng)，如水、鹽、糖、蛋白質(zhì)及脂肪代謝紊亂，阻礙組織修復(fù)等，因而，對(duì)于非甾體類(lèi)糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)劑的研發(fā)，是抗炎類(lèi)藥物開(kāi)發(fā)的重要方向。
圖1 AZD9567 & AZD7594
阿斯利康在2003年開(kāi)始介入非甾體類(lèi)糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)劑領(lǐng)域，經(jīng)過(guò)十多年的研發(fā)，目前取得了較為可觀的進(jìn)展，已有兩個(gè)化合物進(jìn)入到II期臨床試驗(yàn)階段，其中AZD9567于2015年6月啟動(dòng)I期臨床試驗(yàn)，2017年12月進(jìn)入到II期臨床階段，適應(yīng)癥為風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，采用口服形式，預(yù)計(jì)2019年2月完成II期臨床試驗(yàn)；AZD7594于2018年2月完成II期臨床，適應(yīng)癥為哮喘，采用吸入給藥方式，是否開(kāi)展III期臨床，目前還未明了。
作用原理
圖2 糖皮質(zhì)激素受體信號(hào)通路（圖片引自Biocart）
糖皮質(zhì)激素受體是保守的核受體超家族中的一員，屬于核轉(zhuǎn)錄因子，廣泛存在于機(jī)體各種組織細(xì)胞中，幾乎所有細(xì)胞都是它的靶細(xì)胞，對(duì)機(jī)體的發(fā)育、生長(zhǎng)、代謝以及免疫功能等起著重要調(diào)節(jié)作用，是機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)最重要的調(diào)節(jié)方式。
糖皮質(zhì)激素受體家族包括鹽皮質(zhì)激素受體、甲狀腺素受體、雄激素受體、維生素D受體等多種受體，因而常用的甾體類(lèi)糖皮質(zhì)激素缺乏選擇性，在實(shí)現(xiàn)抗炎、抗過(guò)敏的作用時(shí)，也激活了其他糖皮質(zhì)激素類(lèi)受體信號(hào)通路，導(dǎo)致脫靶效應(yīng)，造成嚴(yán)重的副作用，主要表現(xiàn)在糖、脂、蛋白質(zhì)、水以及鹽份的代謝紊亂。
圖3 常見(jiàn)糖皮質(zhì)激素
臨床常見(jiàn)的糖皮質(zhì)激素類(lèi)藥物有地塞米松、潑尼松龍、強(qiáng)的松、潑尼松等，但這些化合物都有上述提及的副反應(yīng)，非甾體類(lèi)糖皮質(zhì)激素通過(guò)其特殊的結(jié)構(gòu)，實(shí)現(xiàn)糖皮質(zhì)激素受體的選擇性激動(dòng)作用，在實(shí)現(xiàn)治療作用的同時(shí)，降低或消除副作用。
市場(chǎng)情況
圖4 目前常用的非甾體類(lèi)抗炎藥
糖皮質(zhì)激素是應(yīng)用非常廣泛的一類(lèi)藥物，尤其是對(duì)一些炎癥反應(yīng)以及自身免疫性疾病的治療，如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、哮喘等，但是由于存在的副反應(yīng)，大大限制了其應(yīng)用。
目前比較常用的主要是非甾體類(lèi)抗炎藥，如阿司匹林、布洛芬、對(duì)乙酰氨基酚等，此類(lèi)藥物雖然不存在代謝調(diào)節(jié)紊亂的副作用，但其效用相對(duì)較弱，部分藥物存在肝腎**，非甾體糖皮質(zhì)激素調(diào)節(jié)劑的出現(xiàn)，將會(huì)大大豐富醫(yī)生及患者的用藥選項(xiàng)，尤其對(duì)于那些需要長(zhǎng)期服用抗炎藥物的患者，如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和哮喘癥患者。
結(jié) 語(yǔ)
非甾體類(lèi)糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)劑目前還未有成功上市的案例，主要是因?yàn)槠鋸?fù)雜的作用機(jī)制，開(kāi)發(fā)難度不小，對(duì)于需要長(zhǎng)期服用糖皮質(zhì)激素的患者來(lái)說(shuō)，該類(lèi)化合物的成功上市將會(huì)是一大福音。
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