眾所周知：肥胖會造成腹部脂肪過多。而當腹部脂肪發(fā)生炎癥時，會增加糖尿病的風險。但究竟是什么引起了這種炎癥？為此，科學家們進行了更加深入的研究。
來自哥倫比亞醫(yī)學中心的研究者們3月21日在Nature雜志上發(fā)表了他們的最新研究成果：在肥胖的小鼠體內(nèi)，其肝細胞分泌的二肽?；拿?4（DPP-4）能夠促進脂肪炎癥和增加胰島素抵抗。從而增加2型糖尿病的發(fā)生幾率。
2型糖尿病與DPP-4有何關(guān)系？
腸腺細胞存在兩種重要的腸促胰島素（incretin），胰高血糖素樣多肽-1（glucagon-like peptidase，GLP-1）和葡萄糖依賴促胰島素多肽（glucose-dependent insulinotropic polypeptide，GIP）。它們可以促進胰島β細胞分泌胰島素。對于2型糖尿病患者，GLP-1的分泌程度下降；而GIP分泌雖沒有減少，但其生物活性有所下降。而同時又存在一種叫做DPP-4的物質(zhì)，可以迅速降解腸促胰島素。于是人們用DPP-4抑制劑（DPP-4 inhibitor）來降低患者的血糖。
炎癥與DPP-4有何關(guān)系？
研究發(fā)現(xiàn)，在肥胖小鼠體內(nèi)，肝 臟產(chǎn)生的DPP-4酶增多。這種酶通過血液進入腹部脂肪。一旦進入腹部的脂肪組織，則會促進DPP-4激活炎性細胞，增加糖尿病風險。然而正如研究人員在小鼠中證實的那樣，這種炎癥能夠通過關(guān)閉肝 臟中的DPP-4產(chǎn)生來加以緩解。即使肥胖仍然存在，可通過緩解腹部脂肪中的炎癥可改善它們的胰島素抵抗性，從而達到治療糖尿病的目的。此外，未發(fā)表的數(shù)據(jù)表明人體中也存在這種通路。
為何當前DPP-4抑制劑不能降低脂肪炎癥和胰島素抵抗性？
不幸的是：當前的DPP-4抑制劑并不具有降低脂肪組織中的炎癥或改善胰島素抵抗性的能力。目前很多2型糖尿病患者口服格列汀類藥物來降低血糖，其機制是阻止DPP-4干擾一種刺激胰島素產(chǎn)生的激素。然而研究人員卻吃驚地發(fā)現(xiàn)這些藥物對肥胖小鼠腹部脂肪中的炎癥沒有任何影響。格列汀類藥物抑制DPP-4，理論上應該能夠阻止或減少炎癥的發(fā)生，但結(jié)果卻出人意料。Tabas認為產(chǎn)生這種結(jié)果的原因可能與它們在腸道和肝 臟中的作用有關(guān)，這些DPP-4抑制劑通過抑制腸道中的DPP-4來降低血糖。目前也有證據(jù)表明腸道中的DPP-4抑制劑最終會促進脂肪組織中的炎癥。當藥物到達脂肪中被稱作巨噬細胞的炎癥細胞時恰恰抵消了這些藥物可能具有的抗炎作用。
研究DPP-4抑制劑新藥有何新思路？
一方面可以通過將目前的DPP-4抑制劑包裝到能被定向運送到肝 臟的納米顆粒中。另一方面，研究人員正在研究一種使用小干擾RNA（siRNA）的替代方法來關(guān)閉肝細胞中的DPP-4。通過將siRNA附著在對肝細胞有特異性親和力的某些糖分子上，使這些siRNA定位更準確，從而降低這種炎癥和胰島素抵抗性。
因此，為了更好地防治2型糖尿病，我們應該加強鍛煉，減少腹部脂肪。同時為了使患者早日走出痛苦，提高生活質(zhì)量，研究者們正在依據(jù)新的科研發(fā)現(xiàn)為研究出效果更好、療效更佳的藥物而不懈努力著。
參考文獻：
Devram S. Ghorpade, Lale Ozcan, Ze Zheng et al. Hepatocyte-secreted DPP4 in obesity promotes adipose inflammation and insulin resistance. Nature, Published: 21 March 2018,doi:10.1038/nature26138
筆者簡介：morning，藥學碩士，主要從事醫(yī)院藥學工作，長期關(guān)注臨床合理用藥、新藥臨床試驗、藥物研發(fā)新動態(tài)及新藥審批等。
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