近年來，許多暢銷的藥物都屬于癌癥免疫療法。新基免疫調(diào)節(jié)藥物Revlimid(來那度胺)去年以81.87億美元的銷售額名列第三大暢銷處方藥之列，同時(shí)，BMS的Opdivo® (nivolumab)收獲49.48億美元銷售額、Yervoy® (ipililumab)也有12.44億美元入賬。默沙東Keytruda® (pembrolizumab)收入為38.09億美元，由于一系列新的適應(yīng)癥獲批，銷售額較2016年翻了一番多。

       隨著相關(guān)藥物已經(jīng)發(fā)展成為成熟的10億美元以上的重磅藥物，這些癌癥免疫療法去年的總銷售額已接近200億美元。羅氏/基因泰克Tecentriq® (atezolizumab)去年銷售額達(dá)到了4.87億瑞士法郎(合5.1億美元)。因此，大型制藥公司選擇與合作伙伴一起開發(fā)新的免疫腫瘤學(xué)療法并通過拓展適應(yīng)癥尋求復(fù)制并最終超越這些銷售數(shù)據(jù)，是不令人感到奇怪的。

       以下表單是GEN網(wǎng)站統(tǒng)計(jì)的最新十大腫瘤免疫學(xué)合作項(xiàng)目，按照監(jiān)管文件、新聞公告或其他公開聲明中披露的交易價(jià)值進(jìn)行排列。所有10大合作項(xiàng)目的總價(jià)值約為345.13億美元，比去年排名前10的十大腫瘤免疫學(xué)合作交易的總額增加了近32%，反映了生物制藥在癌癥免疫治療中的重要性。

       這份榜單上的前三名合作項(xiàng)目中，兩項(xiàng)是今年公布的，更不用說前十名交易中的前期資金的增長了，已從去年前十名交易開始時(shí)的27.43億美元增長到今年前十名合作項(xiàng)目的43.68億美元，增長了59%。事實(shí)上，今年列出的10家公司的交易價(jià)值都在20億美元以上，而去年排名前十的公司中只有6家達(dá)到這一規(guī)模。

       合作價(jià)值的另一個(gè)反映則是：去年第10名的合作價(jià)值高達(dá)12.42億美元，但今年第10名合作價(jià)值可能比去年高出21%，高達(dá)15億美元。今年的名單還顯示，腫瘤免疫學(xué)正從創(chuàng)建和宣布價(jià)值數(shù)十億美元的合作伙伴關(guān)系，往聯(lián)盟中開展更多臨床活動轉(zhuǎn)變。

       （將腫瘤免疫學(xué)和其他領(lǐng)域結(jié)合在一起的合作只根據(jù)交易的腫瘤免疫學(xué)部分進(jìn)行排名，這種情況只適用于此列表中的一項(xiàng)交易。）

       10. Servier / Pieris

       價(jià)值：超過17億歐元(21億美元)，包括3000萬歐元（3700萬美元）首付金

       公布日期：2017年1月5日

       概要：Servier同意與pieris合作開發(fā)后者的臨床前雙特異性免疫檢查點(diǎn)抑制劑PRS-332，以及多達(dá)7種其他腫瘤免疫學(xué)雙特異性候選藥物合作。雙方起初將合作5款雙特異抗體項(xiàng)目。第一個(gè)項(xiàng)目為PRS-332，該項(xiàng)目可同時(shí)阻斷在“耗竭”T細(xì)胞上共表達(dá)的兩個(gè)免疫檢查點(diǎn)，以期能夠改善現(xiàn)有的PD-1療法。另外四種雙特異性候選藥物可以通過將Servier管線中抗體與一種或多種Pieris公司的Anticalin蛋白進(jìn)行組合開發(fā)。

       Pieris保留了美國的所有商業(yè)權(quán)利，Servier在世界其他地方擁有商業(yè)權(quán)利。Servier和Pieris還同意通過增加三個(gè)治療項(xiàng)目來擴(kuò)大他們的合作。

       補(bǔ)充信息：3月15日，Peris在其2017年度報(bào)告中提到，它的關(guān)鍵戰(zhàn)略要素之一是將PRS-332推進(jìn)到臨床申請階段。其他四種腫瘤免疫學(xué)雙特異性藥物已被確定，目前正處于臨床前階段。

       9. 賽諾菲/再生元

       價(jià)值：高達(dá)21.7億美元，首付金6.4億美元

       公布日期：2015年7月8日

       概要：賽諾菲和再生元同意共同開發(fā)REGN2810 （后改名為cemiplimab），該藥物當(dāng)時(shí)處在臨床1期階段，為PD-1抑制劑，雙方并會在臨床前研究基礎(chǔ)上在2016年開展其它候選藥物的臨床合作。合作雙方承諾各投入3.25億美元用于開發(fā)cemiplimab。

       補(bǔ)充信息：再生元在2月8日表示，計(jì)劃在第一季度完成cemiplimab在FDA上市申請的滾動提交工作，公司也期待著該機(jī)構(gòu)就該申請作出決定。在2017年12月，再生元和賽諾菲宣布了關(guān)鍵的II期試驗(yàn)EMPOWER-CSCC積極的頂線結(jié)果，該試驗(yàn)評估了晚期皮膚鱗狀細(xì)胞癌患者接受cemiplimab治療的效果，結(jié)果顯示有46.3%的總應(yīng)答率。同樣在去年12月，再生元和ISA制藥公司表示，他們將聯(lián)合資助和開展臨床試驗(yàn)，評估cemiplimab與ISA公司ISA-101聯(lián)合使用的臨床效果，其中ISA-101是一種針對人乳頭瘤病毒16型(HPV 16)誘發(fā)的癌癥的免疫療法，治療宮頸癌和頭頸癌患者，該項(xiàng)合作的價(jià)值尚未披露。

       2017年9月，cemiplimab用于轉(zhuǎn)移性CSCC成人以及用于局部晚期或不可切除CSCC成人治療獲得美國FDA突破性療法認(rèn)定。同樣在去年，啟動了一項(xiàng)臨床3期研究，以評估cemiplimab在非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)和宮頸癌中的作用，一項(xiàng)對基底細(xì)胞癌的潛在關(guān)鍵性II期研究已開始。

       再生元還啟動了與Inovio制藥和Sillajen的合作。再生元和Inovio將進(jìn)行與Inovio編碼多個(gè)抗原的T細(xì)胞激活免疫療法INO-5401和INO-9012的聯(lián)用研究，用于多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的治療。與Sillagen將合作評估cemiplimab與Sillagen的溶瘤痘苗病毒Pexa-Vec聯(lián)合治療轉(zhuǎn)移性或晚期腎細(xì)胞癌的研究。

       8. 諾華/Xencor

       價(jià)值：高達(dá)25.6億美元，包括1.5億美元的首付金

       日期：2016年6月28日

       概要：諾華與Xencor達(dá)成協(xié)議將共同開發(fā)兩款T細(xì)胞雙特異性抗體，分別是用于急性髓細(xì)胞白血病治療的XmAb?14045以及用于B細(xì)胞惡性腫瘤治療的XmAb?13676。雙方公司共同承擔(dān)候選藥物全球開發(fā)成本，Xencor擁有美國地區(qū)商業(yè)化權(quán)益，諾華擁有美國以外地區(qū)的商業(yè)化權(quán)利。

       諾華公司還擁有所選擇的針對四個(gè)專利性靶標(biāo)雙特異性項(xiàng)目的全球開發(fā)和商業(yè)化權(quán)益。這四個(gè)項(xiàng)目中的任一個(gè)，諾華均同意向Xencor支付多達(dá)2.5億美元的開發(fā)、監(jiān)管和銷售里程碑付款。此外，諾華公司還獲得了技術(shù)平臺全球范圍的非排他性許可，可以使用Xencor的Xmab FC技術(shù)進(jìn)行研究、開發(fā)、商業(yè)化和制造針對多達(dá)10個(gè)靶標(biāo)的抗體，這十個(gè)項(xiàng)目中的任一個(gè)，諾華均同意向Xencor支付多達(dá)7600萬美元的開發(fā)、監(jiān)管和銷售里程碑。

       Xencor也有資格獲得在美國境外銷售XmAb14045和XmAb13676的兩位數(shù)的版稅，以及四種雙特異性分子在世界范圍內(nèi)銷售的一位數(shù)版稅-除非Xencor選擇開發(fā)其中一種分子并分擔(dān)成本和美國利潤，該公司還會獲得XmAb Fc分子全球銷售的低個(gè)位數(shù)版稅。

       補(bǔ)充信息：XmAb-14045正處于I期開放標(biāo)簽、多劑量、劑量爬升研究中，以評估用于AML治療的安全性、耐受性和初步的抗腫瘤活性，初步數(shù)據(jù)預(yù)計(jì)將于今年公布，具體時(shí)間有待與諾華公司進(jìn)行協(xié)調(diào)。XmAb-13676正處于臨床1期開放標(biāo)簽，多劑量，劑量爬升研究，以評估B細(xì)胞惡性腫瘤治療的安全性，耐受性和初步的抗腫瘤活性，預(yù)計(jì)2018年或2019年初獲得數(shù)據(jù)，也將與諾華公司就時(shí)機(jī)選擇達(dá)成協(xié)議。

       7. 新基/Jounce Therapeutics

       價(jià)值：高達(dá)26億美元，包括預(yù)先支付的2.25億美元，以及新基公司的3600萬美元股權(quán)投資。

       日期：2016年7月19日

       概要：新基接受了聯(lián)合開發(fā)和商業(yè)化癌癥免疫療法的選擇，其中包括Jounce的主要候選藥物JTX-2011，一種針對IOS(誘導(dǎo)性T細(xì)胞共刺激物)的單克隆抗體，以及其他癌癥免疫療法。新基從Jance處獲得了4個(gè)早期項(xiàng)目，這些項(xiàng)目將從Jance科學(xué)轉(zhuǎn)化平臺產(chǎn)生的b細(xì)胞、調(diào)節(jié)T細(xì)胞和腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞靶標(biāo)中篩選出來。新基還有一個(gè)額外的選擇，可以共享PD-1候選藥物JTX-4014。合作協(xié)議的初始期限為四年，可另外延長三年。

       補(bǔ)充信息：JTX-2011去年進(jìn)入了ICONIC研究的2期試驗(yàn)部分，用于評估單藥或與Opdivo? (nivolumab)聯(lián)用治療多個(gè)實(shí)體腫瘤的效果，預(yù)計(jì)第二季度將公布初步療效數(shù)據(jù)。臨床2期聯(lián)合治療組的胃癌和三陰性乳腺癌已完成患者招募。這些腫瘤類型的初步療效數(shù)據(jù)已作為摘錄提交給2018屆美國臨床腫瘤學(xué)學(xué)會年會。

       今年，一項(xiàng)評估JTX-2011和CTLA-4抑制劑的聯(lián)合研究試驗(yàn)預(yù)計(jì)將在ICONIC項(xiàng)目內(nèi)啟動。此外，Jance還計(jì)劃在2018年度提交只有PD-1抗體JTX-4014的IND申請。

       6. 默克/輝瑞

       價(jià)值：28.5億美元，包括8.95億美元的首付金

       日期：2014年11月17日

       概要：默克同意聯(lián)合開發(fā)PD-L1檢查點(diǎn)抑制劑MSB 0010718C[后改名為Bavencio? (avelumab)，即PF-06834635]并將其商業(yè)化，該藥將作為單藥或與公司的其它腫瘤學(xué)療法進(jìn)行聯(lián)合開發(fā)。

       補(bǔ)充信息：2月15日，默克和輝瑞公布稱，Bavencio臨床3期試驗(yàn)JAVELIN Lung 200試驗(yàn)失敗，該研究將Avelumab與多西他賽進(jìn)行比較，治療含鉑的雙聯(lián)療法治療后進(jìn)展的無法切除、復(fù)發(fā)或非轉(zhuǎn)移的非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)。Bavencio沒有達(dá)到PD-L1陽性 (1%或更高)腫瘤患者總生存率的主要終點(diǎn)。

       去年，Bavencio的兩個(gè)適應(yīng)癥獲得了FDA的快速批準(zhǔn)，分別是晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌以及靜脈注射應(yīng)用于成人和12歲以上的轉(zhuǎn)移性默克爾細(xì)胞癌患兒。2017年，F(xiàn)DA授予Bavencio和輝瑞公司Inlyta? (axitinib)聯(lián)用治療晚期腎癌的突破性療法的指定。

       輝瑞在其2017年度報(bào)告中披露，截至2017年12月31日，它向默克支付了1.4億美元的里程碑付款，鑒于avelumab 于2017年在美國、歐盟和日本MCC的批準(zhǔn)以及美國地區(qū)mUC適應(yīng)癥的批準(zhǔn)。

       5. 輝瑞/ Cellectis/ Servier

       價(jià)值：高達(dá)28.85億美元，包括前期的8000萬美元

       日期：2014年6月18日

       概要：輝瑞和Cellectis公司同意共同開發(fā)嵌合抗原受體T細(xì)胞(CAR-T)癌癥免疫療法，雙方將利用Cellectis的CAR-T技術(shù)平臺，針對多種目標(biāo)疾病進(jìn)行開發(fā)研究。輝瑞擁有開發(fā)和商業(yè)化其選擇的15個(gè)靶標(biāo)的CAR-T癌癥治療的專屬權(quán)利。兩家公司將針對Cellectis選擇的12項(xiàng)額外靶標(biāo)中的4項(xiàng)進(jìn)行臨床前研究，輝瑞有權(quán)優(yōu)先考慮這4項(xiàng)靶標(biāo)。相應(yīng)的，輝瑞將承擔(dān)這15個(gè)項(xiàng)目以及其余4項(xiàng)目的研發(fā)成本。Cellectis有資格獲得實(shí)現(xiàn)輝瑞選定的目標(biāo)所產(chǎn)生的每種產(chǎn)品高達(dá)1.85億美元的開發(fā)、監(jiān)管和商業(yè)里程碑付款，外加任一產(chǎn)品的凈銷售的分級版稅。

       2015年11月，Servier以3.38億美元的價(jià)格從Cellectis獲得了UCART 19的獨(dú)家權(quán)益。隨后，Servier授予輝瑞在美國開發(fā)UCART 19并將其商業(yè)化的獨(dú)家權(quán)利（該交易的價(jià)值尚未被披露），同時(shí)保留了自己在世界其他地方的權(quán)利。

       補(bǔ)充信息：3月8日，兩家公司表示，他們將在3月18日至21日于葡萄牙里斯本舉行的歐洲血液和骨髓移植學(xué)會(EBMT)年會上，公布UCART 19的1期試驗(yàn)結(jié)果。

       根據(jù)網(wǎng)上摘要，在一項(xiàng)對復(fù)發(fā)/難治性(r/r)B-ALL成人的研究中，UCART 19顯示了一個(gè)可接受的安全性和有希望的有效性結(jié)果，7例患者中有5例獲得了分子學(xué)緩解并將進(jìn)行第二次干細(xì)胞移植。在第二項(xiàng)研究中，對5例CD19+ r/r B-ALL兒童患者進(jìn)行了UCART 19的治療評估，其中2例分別于輸注UCART 19后7個(gè)月和8個(gè)月死亡，1例于治療后2.5個(gè)月死于移植相關(guān)并發(fā)癥，另2例已緩解。

       4. BMS/CytomX Therapeutics

       價(jià)值：高達(dá)28.88億美元，其中包括2億美元的首付金

       日期：2017年3月20日

       概要：2014年5月，在一項(xiàng)耗資12.42多億美元超過4項(xiàng)合作項(xiàng)目的腫瘤免疫治療合作中，BMS和Cytomx同意共同使用后者的Probody藥物發(fā)現(xiàn)平臺進(jìn)行多達(dá)8個(gè)目標(biāo)藥物（6個(gè)腫瘤領(lǐng)域，2個(gè)非腫瘤治療目標(biāo)）的開發(fā)合作。CytomX授予BMS全球獨(dú)家開發(fā)和商業(yè)化八個(gè)靶標(biāo)藥物的權(quán)利。作為回報(bào)，BMS同意提前支付CytomX 2億美元，外加研究資金，以及與實(shí)現(xiàn)發(fā)展、監(jiān)管和銷售里程碑相關(guān)的每個(gè)候選藥物至多4.48億美元的里程碑，以及BMS為每種產(chǎn)品商業(yè)化的凈銷售額所支付的分級版稅。

       補(bǔ)充信息：首個(gè)通過合作進(jìn)入臨床的Probody 平臺產(chǎn)物BMS-986249正在進(jìn)行臨床I/II期試驗(yàn)(NCT 03369223)，該試驗(yàn)將于第四季度啟動。該試驗(yàn)旨在評估BMS-986249單藥或與BMS公司的Opdivo相結(jié)合用于進(jìn)展和擴(kuò)散的實(shí)體腫瘤治療。臨床的開展，使CytomX從BMS處獲得了1000萬美元里程碑付款。去年早些時(shí)候，BMS選擇了原始協(xié)議中BMS-986249和其他三個(gè)尚未進(jìn)入臨床研究的腫瘤治療目標(biāo)藥物。

       3. BMS/Nektar Therapeutics

       價(jià)值：超過36億美元，包括18億美元首付款

       日期：2018年2月14日

       概要：兩家公司將合作開發(fā)Nektar的主要免疫腫瘤學(xué)項(xiàng)目NKTR-214，其將與BMS的市場上的癌癥免疫療法Opdivo聯(lián)合以及與BMS的其他市場上銷售的癌癥免疫治療藥物Yervoy? (ipilimumab)聯(lián)合用于9種腫瘤類型的20多種適應(yīng)癥治療中。這些腫瘤類型包括黑色素瘤、腎細(xì)胞癌、非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)、膀胱癌和三陰性乳腺癌。腎細(xì)胞癌和黑色素瘤的關(guān)鍵研究預(yù)計(jì)將在2018年中開始。BMS和Nektar還將同其他抗癌藥物一起進(jìn)行聯(lián)合療法研究，這些藥物將來自任何一家公司和/或第三方。

       補(bǔ)充信息：這筆交易引發(fā)了一位分析師的猜測，即BMS可能很快收購Nektar。Mizuho Securities的Difei Yang表示：“BMS和Nektar之間的交易是Nektar投資者最關(guān)注的消息，我們認(rèn)為這筆交易可能最終導(dǎo)致收購。” 針對Opdivo/NKTR-214 聯(lián)用PIVOT-02研究的積極數(shù)據(jù)以及正在進(jìn)行中的PROPEL研究，Yang認(rèn)為：由于PROPEL試驗(yàn)數(shù)據(jù)預(yù)計(jì)在2018年下半年獲得，我們認(rèn)為BMS在NKTR-214與Keytruda和Tecentriq聯(lián)用數(shù)據(jù)獲得之前采取了一種可行的方案。

       2. 默沙東/衛(wèi)材

       價(jià)值：達(dá)57.7億美元，包括前期3億美元付款

       日期：2018年3月8日

       概要：默沙東與衛(wèi)材將就Lenvima? (lenvatinib mesylate)單藥或與Keytruda? (pembrolizumab)聯(lián)用進(jìn)行一些癌癥適應(yīng)癥研究。兩家公司將共同開展Lenvima/Keytruda聯(lián)合用于11種涉及6類癌癥（子宮內(nèi)膜癌，非小細(xì)胞肺癌，肝細(xì)胞癌，頭頸部癌，膀胱癌和黑色素瘤）治療的臨床研究，另外還含有一系列未公布的腫瘤類型研究。兩個(gè)月前，基于63%的總有效率和Ib/II期試驗(yàn)中的其他積極結(jié)果(111/KEYNOTE-146研究)，兩家公司獲得了FDA關(guān)于LENVIMA/Keytruda聯(lián)合治療晚期和/或轉(zhuǎn)移性腎癌(RCC)的突破性療法認(rèn)證。

       補(bǔ)充信息：日經(jīng)指數(shù)報(bào)道，衛(wèi)材首席執(zhí)行官HaruoNaito稱，默沙東的全球營銷實(shí)力將使LENVIMA成為一個(gè)價(jià)值數(shù)十億美元的重磅藥物。據(jù)路透社報(bào)道，在衛(wèi)材財(cái)政年度的前9個(gè)月(2017年4-12月)，Lenvima創(chuàng)造了234.77億日元(合2.2億美元)的收入。衛(wèi)材將利用合作的收益來加速阿爾茨海默病和癌癥治療的研究和開發(fā)。

       1. 默沙東/Ablynx

       價(jià)值：57.8億歐元(71.39億美元)

       日期：2015年7月22日

       概要：2014年2月，兩家公司達(dá)成了價(jià)值17億歐元（21億美元）的腫瘤免疫檢查點(diǎn)調(diào)節(jié)項(xiàng)目合作，本次價(jià)值40.8億歐元（50億美元）的合作為擴(kuò)大性合作，雙方將共同研發(fā)12款另外的單域抗體片段或者Nanobodies類癌癥治療藥物。在此之后，默沙東將可選擇特定的候選藥物進(jìn)行下一步開發(fā)。默沙東還將負(fù)責(zé)合作所產(chǎn)出項(xiàng)目的臨床開發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化。

       補(bǔ)充信息：1月29日，Ablynx和賽諾菲宣布：賽諾菲計(jì)劃收購Ablynx(48億美元)，這筆交易旨在擴(kuò)大賽諾菲的研發(fā)管線以及罕見血液疾病產(chǎn)品線。賽諾菲計(jì)劃以55.48美元/股收購Ablynx全部已發(fā)行普通股。

       在今年3月的投資者報(bào)告中，Ablynx透露，預(yù)計(jì)將于今年晚些時(shí)候開始其兩項(xiàng)因合作而產(chǎn)生的臨床研究。去年，Ablynx開始了一項(xiàng)針對雙特異性納米抗體的毒理學(xué)研究，這觸發(fā)了250萬歐元(310萬美元)的里程碑付款，公司還完成了納米抗體的第二次體內(nèi)概念驗(yàn)證研究。Ablynx還表示，迄今為止，它已經(jīng)從與默沙東的合作中收到了3300萬歐元(合4070萬美元)的首付款和600萬歐元(740萬美元)的臨床前里程碑付款。（新浪醫(yī)藥編譯/David）

       文章、圖片參考來源：Top 10 Immuno-Oncology Collaborations

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