最新腫瘤免疫治療領(lǐng)域合作交易TOP10

       ＃10. Servier and Pieris

       交易金額：17億歐元（21億美元）

       宣布時間：2017年1月5日

       總結(jié)：擁有獨(dú)家Anticalin®技術(shù)平臺、專注于新穎生物治療藥物開發(fā)的生物科技公司Pieris Pharmaceuticals和法國跨國制藥公司Servier公告稱，雙方就腫瘤免疫治療（I-O）達(dá)成了一項(xiàng)廣泛的合作協(xié)議。盡管到目前為止，免疫檢查點(diǎn)抑制藥物表現(xiàn)出了很強(qiáng)的臨床治療效果，但是仍有一大部分患者并不能對現(xiàn)有療法產(chǎn)生應(yīng)答。雙方的這次聯(lián)盟目的就是為這種仍有極大臨床需求的領(lǐng)域提供新穎的藥物分子，其中會包括多個雙免疫檢查點(diǎn)抑制藥物。

       在合作框架內(nèi)， Pieris 和 Servier將會進(jìn)行5個雙特異性療法項(xiàng)目的研發(fā)工作，其中以Pieris公司的best-in-class級別的雙重PD-1抑制劑PRS-332 為主要研究對象。Pieris和Servier將會共同開發(fā)PRS-332，商業(yè)化權(quán)益將會有地區(qū)劃分（Pieris 保有美國地區(qū)的所有商業(yè)開發(fā)權(quán)，Servier 則負(fù)責(zé)其它地區(qū)的商業(yè)開發(fā)）。另外的4個合作項(xiàng)目也已經(jīng)商定：通過將Servier公司的抗體藥物與基于Pieris公司專利技術(shù)平臺的Anticalin 蛋白相結(jié)合，合成出新穎I-O雙特異藥物。在此基礎(chǔ)上，根據(jù)協(xié)議，共同合作的范圍還可能會進(jìn)一步擴(kuò)大：再增加3個項(xiàng)目的研究。Pieris 擁有4個項(xiàng)目（包括PRS-332）共同開發(fā)的選擇權(quán)并將保留這4種藥物在美國地區(qū)的權(quán)益，Servier擁有其它四個項(xiàng)目的全球開發(fā)和商業(yè)化權(quán)利。

       最新：在Pieris3月15日提交的2017年年度報表中，包含了其“推進(jìn)PRS-332發(fā)展候選藥物提名并啟動IND-enabling活動”的戰(zhàn)略關(guān)鍵要素， PRS-332目前與Servier一起進(jìn)行臨床前評估。Pieris表示，另外四種免疫腫瘤學(xué)雙特異性藥物候選物已經(jīng)確定并處于臨床前階段。

       ＃9.賽諾菲和Regeneron

       交易金額：21.7億美元

       宣布日期：2015年7月28日

       總結(jié)：法國制藥商賽諾菲表示，它與其在癌癥免疫治療熱點(diǎn)領(lǐng)域的長期合作伙伴 Regeneron 制藥公司達(dá)成了價值 21.7 億美元的合作。 賽諾菲將向 Regeneron 公司預(yù)付 6.4 億美元，如果某些銷售目標(biāo)達(dá)成，這家美國生物技術(shù)公司還將獲得高達(dá) 3.75 億美元。研究項(xiàng)目的目標(biāo)是利用人自身免疫系統(tǒng)來幫助對抗癌癥，賽諾菲也將為該項(xiàng)目投資超過十億美元。 作為協(xié)議的一部分，兩家公司將共同開發(fā)一個處于 1 期臨床試驗(yàn)階段的 PD-1 類藥物，并計劃在 2016 年開始新候選藥物的臨床試驗(yàn)。

       最新：Regeneron在2月8日表示，它預(yù)計第一季度將完成向FDA申請批準(zhǔn)cemiplimab授權(quán)，預(yù)計FDA將對該申請作出決定。 2017年12月，Regeneron和Sanofi公布了關(guān)于評估晚期皮膚鱗狀細(xì)胞癌（CSCC）患者cemiplimab的關(guān)鍵性II期EMPOWER-CSCC試驗(yàn)結(jié)果，并表示該治療顯示總體反應(yīng)率為46.3％。同月，Regeneron和ISA制藥公司表示，他們將聯(lián)合資助和開展臨床試驗(yàn)，評估cemiplimab聯(lián)合ISA的ISA101，用于宮頸癌和頭頸部患者癌癥。該合作的價值尚未透露。

       ＃8. 諾華和Xencor

       交易金額：25.6億美元

       宣布日期：2016年6月28日

       總結(jié)：瑞士制藥巨頭諾華（Novartis）宣布與生物技術(shù)公司Xencor達(dá)成一項(xiàng)合作和授權(quán)協(xié)議，開發(fā)雙特異性抗體（bispecific antibody）用于癌癥的治療。此次合作金額高達(dá)25.6億美元，其中包括一筆1.5億美元的前期款，以及高達(dá)24.1億美元的臨床、監(jiān)管、商業(yè)化里程碑金。

       根據(jù)協(xié)議條款，雙方合作并共同承擔(dān)2種雙特異性抗體XmAb14045和XmAb13676的全球開發(fā)，Xencor保留美國的商業(yè)化權(quán)利，諾華則擁有美國以外國家和地區(qū)的商業(yè)化權(quán)利。雙方計劃在2016年啟動XmAb14045治療急性髓性白血?。ˋML）以及XmAb13676治療B細(xì)胞惡性腫瘤的臨床試驗(yàn)。此外，諾華還授權(quán)獲得Xencor公司專有的雙特異性抗體技術(shù)，開發(fā)和商業(yè)化由諾華選擇的額外4個靶標(biāo)。同時，諾華還獲得Xencor公司XmAb Fc技術(shù)開發(fā)多達(dá)10個分子的全球非排他授權(quán)。

       最新：XmAb14045處于第一階段，開放標(biāo)簽、多劑量、劑量遞增研究，以評估AML中的安全性、耐受性和初步抗腫瘤活性。 Xencor在今年2月28日提交的2017年年度報表中表示，預(yù)計今年初步數(shù)據(jù)會公布，與諾華公司就披露時間保持一致。根據(jù)該文件，XmAb13676處于第一階段，開放標(biāo)簽、多劑量、劑量遞增研究，以評估B細(xì)胞惡性腫瘤的安全性、耐受性和初步抗腫瘤活性，初步數(shù)據(jù)預(yù)計在2018年或2019年公布，也有待與諾華達(dá)成協(xié)議。Xencor還透露，2017年，它通過全球發(fā)現(xiàn)計劃完成了一個雙特異性候選抗體候選藥物的開發(fā)。

       ＃7. Celgene和Jounce Therapeutics

       交易金額：26億美元

       宣布日期：2016年7月19日

       總結(jié)：位于馬薩諸塞州劍橋市的生物技術(shù)公司Jounce Therapeutics宣布與Celgene公司在全球范圍進(jìn)行戰(zhàn)略合作，側(cè)重于研發(fā)和市場化新一代創(chuàng)新型腫瘤免疫治療方案。該合作計劃可包括Jounce的先導(dǎo)候選產(chǎn)品JTX-2011，一個免疫檢查點(diǎn)腫瘤項(xiàng)目，以及其他靶向B細(xì)胞、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞和腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的早期創(chuàng)新項(xiàng)目。還有額外的選擇， Jounce的PD-1產(chǎn)品候選JTX-4014。

       最新：JTX-2011去年進(jìn)入第二階段的部分標(biāo)志性I / II期臨床試驗(yàn)，評估JTX-2011作為單一療法，并與Bristol-Myers Squibb的Opdivo?（nivolumab）聯(lián)合用于多種實(shí)體瘤。初步療效數(shù)據(jù)預(yù)計第二季度公布。兩期聯(lián)合治療組，胃癌和三重陰性乳腺癌，已完成至少一項(xiàng)療效評估的目標(biāo)登記。Jounce于3月8日表示，這些腫瘤類型的初步療效數(shù)據(jù)已作為2018年美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）年會的摘要提交。今年，一項(xiàng)評估JTX-2011和CTLA-4抑制劑項(xiàng)目的新聯(lián)合研究預(yù)計將在標(biāo)志性項(xiàng)目中啟動。此外，Jounce計劃在2018年向其內(nèi)部抗PD-1抗體JTX-4014提出一個IND申請。

       ＃6. Merck KGaA和輝瑞

       交易金額： 28.5億美元

       宣布日期：2014年11月17日

       總結(jié)：德國制藥公司默克（Merck KGaA）宣布與輝瑞達(dá)成戰(zhàn)略合作，雙方共同研發(fā)癌癥免疫療法藥物，輝瑞將向其支付首筆8.5億美元資金。這兩家制藥公司將共同研發(fā)默克旗下一款名為anti-PD-L1（也被稱作MSB0010718C實(shí)驗(yàn)性藥物）的單藥治療抗癌藥物，此外，雙方還將在各自已經(jīng)獲得批準(zhǔn)和正處于試驗(yàn)階段的藥品組合上開展合作。除了首筆預(yù)付款外，默克還有權(quán)獲得20億美元監(jiān)管和商業(yè)里程碑付款。

       默克和輝瑞共同承擔(dān)所有與anti-PD-L1或者anti-PD-L1相關(guān)癌癥免疫療法藥物相關(guān)的研發(fā)成本，并分享這些藥品未來的銷售收入。

       最新：2月15日，輝瑞和德國默克宣布其PD-L1抗體Avelumab (商品名Bavencio)在一個叫做JAVELIN Gastric 300的三期臨床未能達(dá)到一級終點(diǎn)。這個國際多中心試驗(yàn)招募371位使用兩種療法復(fù)發(fā)的晚期胃癌患者，分別使用Bavencio和醫(yī)生選擇的化療療法。OS為試驗(yàn)一級終點(diǎn)，結(jié)果Bavencio與化療無顯著區(qū)別。Bavencio還在胃癌一線維持療法的臨床試驗(yàn)中。

       ＃5. 輝瑞、Cellectis和Servier

       交易金額： 28.85億美元

       宣布日期：2014年6月18日

       總結(jié)：輝瑞和Cellectis同意使用法國生物技術(shù)公司Servier的CAR-T平臺，共同開發(fā)CAR-T細(xì)胞腫瘤免疫療法。輝瑞擁有開發(fā)和商業(yè)化15個CAR-T細(xì)胞療法的專有權(quán)。Cellectis將選擇另外12個靶標(biāo)，雙方將對其中4個進(jìn)行臨床前研究，輝瑞具有優(yōu)先否決權(quán)。

       當(dāng)然作為回報，輝瑞同意自主15個項(xiàng)目的研發(fā)資本，以及Cellectis選定的4個項(xiàng)目的研發(fā)成本。2015年11月，Servier從Cellectis獲得UCART19的獨(dú)家授權(quán)，交易金額高達(dá)3.38億美元。之后，Servier又將UCART19在美國的開發(fā)和商業(yè)化權(quán)利授予輝瑞。

       最新：3月8日，三家公司表示，他們將在3月18日-21日在葡萄牙里斯本舉行的歐洲血液和骨髓移植（EBMT）年會上公布試驗(yàn)結(jié)果。

       ＃4. BMS和CytomX Therapeutics

       交易金額： 28.88億美元

       宣布日期：2017年3月20日

       總結(jié)：BMS和CytomX在2014年5月27日宣布簽署了一項(xiàng)總額達(dá)12億美元的Probody抗體全球性研究合作及授權(quán)協(xié)議，發(fā)現(xiàn)、開發(fā)和商業(yè)化利用CytomX專有的Probody抗體平臺開發(fā)靶向數(shù)個免疫腫瘤學(xué)靶標(biāo)的新穎療法。該協(xié)議專注于百時美所選擇的4個腫瘤學(xué)靶標(biāo)，包括CTLA-4，這是一種已經(jīng)過臨床驗(yàn)證的免疫抑制檢查點(diǎn)受體。

       2017年3月20日百時美施貴寶（BMS）宣布與CytomX擴(kuò)大戰(zhàn)略合作。根據(jù)擴(kuò)展協(xié)議，百時美將支付2億美元的前期款，將8種新的靶標(biāo)納入雙方現(xiàn)有的Probody研發(fā)合作，針對每個靶標(biāo)，CytomX將有資格獲得4.48億美元的開發(fā)、監(jiān)管、銷售里程碑款項(xiàng)及產(chǎn)品在未來銷售的特許權(quán)使用費(fèi)。

       最新：在2017年第四季度啟動的I / II期臨床試驗(yàn)（NCT03369223）中，第一個通過合作BMS-986249進(jìn)入臨床的Probody治療藥物正在研究中。該試驗(yàn)旨在評估單獨(dú)使用BMS-986249并與BMS的Opdivo?（nivolumab）聯(lián)合用于先進(jìn)并已擴(kuò)散的實(shí)體瘤中。

       ＃3. BMS和Nektar Therapeutics

       交易金額： 36億美元

       公布日期：2018年2月14日

       總結(jié)：百時美施貴寶（BMS）與NektarTherapeutics宣布為Nektar領(lǐng)先的免疫腫瘤學(xué)項(xiàng)目NKTR-214進(jìn)行全球戰(zhàn)略開發(fā)和商業(yè)化合作。在這次合作下，兩家公司將共同開發(fā)和推廣NKTR-214與百時美施貴寶的Opdivo（nivolumab）和Opdivo ＋Yervoy（ipilimumab）在9種腫瘤類型20多種適應(yīng)癥中的聯(lián)合應(yīng)用，以及與來自這兩家公司或第三方的其它抗癌藥物的組合。

       通過此次合作，兩家公司將在全球范圍內(nèi)共同推廣NKTR-214。百時美施貴寶將領(lǐng)導(dǎo)NKTR-214與其藥物組合的推廣活動，Nektar將負(fù)責(zé)在美國、主要?dú)W盟市場和日本推廣此類產(chǎn)品。Nektar將領(lǐng)導(dǎo)NKTR-214與其藥物或第三方藥物組合的全球推廣活動。根據(jù)協(xié)議條款，百時美施貴寶將支付18.5億美元的預(yù)付款，Nektar將有資格額外獲得17.8億美元的里程碑付款。

       最新：這個交易引發(fā)了分析師的猜測，即BMS可能很快就會收購Nektar。瑞穗證券(Mizuho Securities)的Difei Yang說，“我們認(rèn)為，BMS和Nektar之間于2月14日宣布的合作仍然是Nektar投資者的最重要消息，這筆交易可能導(dǎo)致最終外購。”

       ＃2. 默沙東和Eisai

       交易金額：57.7億美元

       公布日期：2018年3月8日

       總結(jié)：腫瘤免疫治療巨頭默沙東（Merck & Co）與日本藥企衛(wèi)材（Eisai）達(dá)成戰(zhàn)略合作，共同推進(jìn)衛(wèi)材靶向抗癌藥Lenvima?（lenvatinib mesylate）的全球開發(fā)和商業(yè)化。雙方將開發(fā)Lenvima作為一種單藥療法，以及聯(lián)合默沙東的PD-1免疫療法Keytruda（pembrolizumab）用于多種類型腫瘤的治療。

       根據(jù)協(xié)議，默沙東將支付衛(wèi)材一筆3億美元的預(yù)付款，同時衛(wèi)材將有資格獲得總額達(dá)近55億美元的其他款項(xiàng)，包括一筆6.5億美元的選擇權(quán)付款、4.5億美元的研發(fā)支出、3.85億美元的監(jiān)管里程碑和39.7億美元的銷售里程碑款項(xiàng)。這也使得此次合作的總金額達(dá)到了57.6億美元之巨。

       最新：據(jù)日經(jīng)新聞報道，在宣布合作的新聞發(fā)布會上，Eisai公司的首席執(zhí)行官Haruo Naito說，默沙東公司在全球市場的影響力將使Lenvima能夠發(fā)展成為一個價值十億美元的藥物:“我們期望能獲得三倍的銷量。公司將利用合作的收益來加速治療阿爾茨海默病和癌癥的研究和發(fā)展。”

       ＃1. 默沙東和Ablynx

       交易金額：57.8億歐元（71.39億美元）

       宣布日期：2015年7月22日

       總結(jié)：默沙東和Ablynx宣布進(jìn)一步擴(kuò)大合作，同意通過臨床前概念驗(yàn)證發(fā)現(xiàn)并開發(fā)多達(dá)12種基于單域抗體片段或納米抗體的額外抗癌藥物。默沙東還將監(jiān)督從合作中產(chǎn)生的任何產(chǎn)品的臨床開發(fā)，制造和商業(yè)化，后者已發(fā)展到17個納米抗體計劃。

       最新：1月29日，賽諾菲（Sanofi）宣布，將以約39億歐元收購Ablynx公司。賽諾菲表示，這項(xiàng)收購，外加最近收購的Bioverativ公司，以及獲得Alnylam的fitusiran全球權(quán)利協(xié)議，將進(jìn)一步加強(qiáng)其在罕見血液疾病中的地位。

       在2018年3月的投資者會議中，Ablynx透露，它預(yù)計將在今年晚些時候開始其合作的前兩個臨床研究。去年，Ablynx在2017年6月啟動了一項(xiàng)針對雙特異性納米抗體的IND啟用毒理學(xué)研究，在2017年6月向Ablynx啟動了250萬歐元（約合310萬美元）的里程碑支付，并完成了第二個體內(nèi)驗(yàn)證概念研究單特異性納米抗體。

       備注：以上排名按美元價值計算，這些內(nèi)容在公司監(jiān)管申報、新聞發(fā)布和其他公開聲明中都有披露。

       參考資料

       Top 10 Immuno-Oncology Collaborations

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