胰腺癌中的微生物菌群抑制機體免疫

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2018-03-26

近日，來自美國紐約大學(xué)（New York University）和北卡羅萊納大學(xué)（University of North Carolina）的研究者發(fā)現(xiàn)，胰腺癌中的微生物菌群有促進癌癥發(fā)生的效果，這是通過對機體的免疫系統(tǒng)造成抑制效果來達成的。

胰腺癌是種相對少見的癌癥，發(fā)病率約占所有癌癥的3%，據(jù)估計，全球每年確診的胰腺癌病例超過33.7萬，在美國，2018年胰腺癌的發(fā)病人數(shù)預(yù)計有5.5萬。雖然發(fā)病率不高，但胰腺癌的侵襲性非常強。占外分泌胰腺癌80-90%的侵襲性胰腺導(dǎo)管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma，PDA）是侵襲性的腫瘤之一，它的進展隱匿，臨床癥狀出現(xiàn)晚，生長迅速，患者通常預(yù)后不良，缺乏有效的治療手段。目前針對胰腺癌的標(biāo)準(zhǔn)療法為化療，少數(shù)情況下可以手術(shù)切除，但晚期患者的五年存活率僅有7%左右?，F(xiàn)今胰腺癌已經(jīng)是第三大癌癥死亡原因，因此對胰腺癌的深入研究有著迫切需要。

近日，來自美國紐約大學(xué)（New York University）和北卡羅萊納大學(xué)（University of North Carolina）的研究者發(fā)現(xiàn)，胰腺癌中的微生物菌群有促進癌癥發(fā)生的效果，這是通過對機體的免疫系統(tǒng)造成抑制效果來達成的。相關(guān)論文發(fā)表在美國癌癥研究學(xué)會（AACR）出版的《Cancer Discovery》上。

每個人都與其體表和體內(nèi)的數(shù)十萬億的細(xì)菌和其他微生物共生。不久前，來自以色列和哈佛大學(xué)的研究者曾經(jīng)發(fā)現(xiàn)，一部分人體內(nèi)的細(xì)菌可以幫助腫瘤抵抗藥物，影響化療效果。這些可以消除藥物作用的微生物就存在于胰腺癌患者的腫瘤中。這項研究提醒我們，腫瘤微環(huán)境不僅僅是由人類細(xì)胞組成，還受到微生物的影響。而微生物菌群的變化也可能解釋了為什么有些人對治療反應(yīng)良好，而其他人則沒有。

在這項新研究中，研究者也著重研究了胰腺癌中的微生物菌群與癌癥的關(guān)系。他們發(fā)現(xiàn)在小鼠和人類中，與正常胰腺相比，腫瘤性胰腺中包含有更豐富的微生物菌群，并且與腸道菌群相比，一部分細(xì)菌在腫瘤性胰腺中出現(xiàn)有差異性的增加。去除胰腺癌中的微生物菌群，能對PDA起到保護作用。從有PDA的宿主中提取的微生物菌群能逆轉(zhuǎn)和消除這種對腫瘤的保護作用，而從沒有PDA的對照組宿主中提取的微生物菌群則沒有消除腫瘤保護的效果。

去除胰腺癌的微生物菌群產(chǎn)生的效果之一是PDA腫瘤微環(huán)境的免疫原性重編程（immunogenic reprogramming），具體而言，包括髓源性抑制細(xì)胞（MDSC）的減少， M1型巨噬細(xì)胞分化的增加，促進CD4+ T細(xì)胞的TH1分化以及CD8+ T細(xì)胞的活化。MDSC是源自骨髓干細(xì)胞的異源免疫細(xì)胞，在諸如慢性感染和癌癥等病理情況下會強烈擴增。MDSC具有強免疫抑制活性，有研究顯示，有MDSC高度浸潤的癌組織跟患者預(yù)后不良和對治療的耐藥性有關(guān)。MDSC減少可能有助于癌癥治療。巨噬細(xì)胞是種吞噬性細(xì)胞，M1型即經(jīng)典活化的巨噬細(xì)胞，它們分泌促炎性細(xì)胞因子和趨化因子，并呈遞抗原，參與正向免疫應(yīng)答，發(fā)揮免疫監(jiān)視的功能。TH1分化的CD4+ T細(xì)胞主要介導(dǎo)細(xì)胞免疫和炎癥反應(yīng)，主要分泌白細(xì)胞介素-2（IL-2），干擾素（IFN-γ和IFN-α）以及腫瘤壞死因子-β（TNF-β）等。CD8+ T細(xì)胞則是殺手T細(xì)胞，活化后能殺死癌細(xì)胞、受病毒感染的細(xì)胞以及其他受損的細(xì)胞等。重編程后的微環(huán)境可能有利于腫瘤治療發(fā)揮效果。

▲微生物能激活TLR，抑制免疫力（圖片來源：《Cancer Discovery》）

去除菌群也導(dǎo)致PD-1表達的上調(diào)，使靶向檢查點的免疫治療成為可能。PD-1是負(fù)向調(diào)控免疫反應(yīng)的分子，它是存在于被激活的炎性T細(xì)胞（inflammatory T-cells）上的受體，能與目標(biāo)細(xì)胞上的免疫檢查點分子PD-L1結(jié)合，引起自身免疫反應(yīng)，導(dǎo)致T細(xì)胞死亡或失活。

從機制上來看，PDA微生物菌群通過差異性地激活單核細(xì)胞中的部分Toll樣受體（Toll-like receptors），產(chǎn)生耐受性的免疫程序。論文中的數(shù)據(jù)表明，胰腺癌的內(nèi)源性菌群促進了PDA的免疫抑制特性。這個發(fā)現(xiàn)揭示了腫瘤微環(huán)境中的微生物菌群具有成為調(diào)節(jié)疾病進展的治療靶點的潛力。

我們希望這類新發(fā)現(xiàn)能推動對胰腺癌的治療進展，為胰腺癌患者帶來急需的療法。

參考資料：

[1] The Pancreatic Cancer Microbiome Promotes Oncogenesis by Induction of Innate and Adaptive Immune Suppression

[2] How bacteria could protect tumors from anticancer drugs

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