今日，頂尖學(xué)術(shù)期刊《自然》上刊登了一項(xiàng)來(lái)自瑞士巴塞爾大學(xué)（University of Basel）的研究——研究人員們發(fā)現(xiàn)了一種之前從未被報(bào)道過(guò)的抑癌蛋白，其背后有著出人意料的抗癌機(jī)制。研究人員們認(rèn)為，這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)有望為肝癌的診療提供新思路。
圖片來(lái)源：University of Basel, Biozentrum/Swiss Nanoscience Institute
眾所周知，肝癌是一種嚴(yán)重的疾病，也是全球因癌癥導(dǎo)致死亡的第二大原因。而在肝癌中，肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma）又占了將近90%。近20年來(lái)，全球肝癌的發(fā)病率不斷攀升。在巴塞爾大學(xué)所在的瑞士，肝癌患者的數(shù)量竟翻了一番！
肝癌之所以難治，一大原因在于其診斷的難度——由于缺乏明確的早期癥狀，大部分肝細(xì)胞癌患者在診斷時(shí)，都已經(jīng)進(jìn)入了晚期。此時(shí)，肝 臟往往已經(jīng)嚴(yán)重受損，患者的預(yù)后也因此極不樂(lè)觀。如果能找到全新的診療手段，無(wú)疑將為這些患者帶來(lái)福音。
▲本研究的通訊作者M(jìn)ichael N. Hall教授（圖片來(lái)源：By Ingrid Singh, Photo Department, Biozentrum, University of Basel, Switzerland (Biozentrum, University of Basel, Switzerland) [CC BY-SA 3.0 (https://creativecommons.org/licenses/by-sa/3.0)], via Wikimedia Commons）
為了了解哪些蛋白可能在肝癌的發(fā)病過(guò)程中起作用，巴塞爾大學(xué)的Michael N. Hall教授團(tuán)隊(duì)做了一個(gè)巧妙的實(shí)驗(yàn)。他們?cè)谛∈竽Ｐ偷母?臟中激活了mTOR信號(hào)通路，誘導(dǎo)肝細(xì)胞癌的發(fā)生。隨后，他們?cè)诟伟┙M織和健康組織中分析了超過(guò)4000種蛋白，尋找其中的異同。其中，一款叫做LHPP的酶在兩類組織里展現(xiàn)出了顯著的數(shù)量差異。
“我們很驚訝地發(fā)現(xiàn)，LHPP在健康組織中存在，但在腫瘤組織里幾乎消失了。”該研究的第一作者Sravanth Hindupur博士說(shuō)道。
▲LHPP蛋白的水平出現(xiàn)了顯著下降（圖片來(lái)源：《自然》）
究竟是肝癌導(dǎo)致LHPP水平的下降，還是LHPP水平下降誘發(fā)了肝癌？為了回答這個(gè)問(wèn)題，研究人員們?cè)谶@些誘變小鼠的肝 臟中，使用腺相關(guān)病毒，再次引入了LHPP基因。他們發(fā)現(xiàn)在LHPP的作用下，小鼠肝 臟腫瘤顯著減少。這一結(jié)果表明LHPP有著抑制腫瘤形成、維持肝 臟功能的作用。
▲引入LHPP顯著減少了腫瘤負(fù)擔(dān)（圖片來(lái)源：《自然》）
類似的現(xiàn)象在人類中也同樣存在。“和小鼠模型類似，我們?cè)诟伟┗颊叩哪[瘤里看到了LHPP水平的驚人下降。” Hindupur博士補(bǔ)充說(shuō)。更令人在意的是，肝癌的嚴(yán)重程度與患者的預(yù)期壽命與LHPP的水平呈相關(guān)關(guān)系。如果這一蛋白徹底消失，肝癌患者的平均壽命會(huì)短上2年。
毫無(wú)疑問(wèn)，LHPP正是我們所說(shuō)的“抑癌蛋白”。當(dāng)這類蛋白表達(dá)時(shí)，就能預(yù)防細(xì)胞不受控的生長(zhǎng)于增殖。而一旦它們出現(xiàn)缺陷，就會(huì)誘發(fā)癌癥，并縮短患者的預(yù)期壽命。 那它的具體機(jī)理究竟是什么？研究人員們通過(guò)實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步做了闡述。
▲LHPP在真核生物中相對(duì)比較保守，暗示了它的功能重要性（圖片來(lái)源：《自然》）
從功能上看，LHPP是一種磷酸酶，它的作用對(duì)象是蛋白質(zhì)中與組氨酸相連的磷酸基團(tuán)。倘若LHPP的水平出現(xiàn)了下調(diào)，細(xì)胞中的蛋白質(zhì)組氨酸磷酸化水平就會(huì)增加，這會(huì)讓一些蛋白的活性上升，從而帶來(lái)不受控的細(xì)胞增殖。由于這一蛋白的作用是普遍的，研究人員們表示它可能在肝癌之外的其他癌癥發(fā)病中也扮演了重要作用。
這一研究有著重要的科研價(jià)值和應(yīng)用價(jià)值。在科研上，我們了解到組氨酸的磷酸化水平和癌癥息息相關(guān)，也可以通過(guò)分析LHPP的下游蛋白尋找到對(duì)癌癥發(fā)展起到重要作用的蛋白靶點(diǎn)。在實(shí)際應(yīng)用上，LHPP本身就可以作為一個(gè)生物標(biāo)志物，評(píng)估患者的肝癌風(fēng)險(xiǎn)或進(jìn)展程度。肝癌診療的新突破，或許就在不遠(yuǎn)方。
參考資料：
[1] The protein histidine phosphatase LHPP is a tumour suppressor
[2] Researchers discover new anti-cancer protein
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