關于抗體藥事：最近幾年，醫(yī)學界最熱的詞語無疑是“精準醫(yī)療”，以靶向藥物和免疫藥物為代表的新一代藥物正在改變包括癌癥在內的多種疑難疾病的治療觀念。尤其是抗體類藥物，更是在腫瘤治療等多個領域大放異彩。截至2017年年底，F(xiàn)DA已批準抗體藥70多個，特別是2014-2017年間就批準了30多個。而在市場方面，從2012年到2017年，抗體藥銷售每年增長率基本在10%以上，大大高于制藥行業(yè)平均增長水平，市場規(guī)模已經(jīng)達到千億美元級別。
整個抗體藥產(chǎn)業(yè)正處于一個令人激動的Turning Point時期!因此貝殼社將推出“抗體藥事”專欄，專門關注抗體藥領域的技術創(chuàng)新、研發(fā)進展、產(chǎn)業(yè)變革。以下為正文，enjoy：
2018年1月29日，巨頭賽諾菲和比利時藥企Ablynx簽署一項最終協(xié)議，以每股45歐元、總價39億歐元(48億美元)成功收購Ablynx，成為賽諾菲在1月內發(fā)起的第二筆大收購，該交易獲得雙方董事會的一致認可。其實對Ablynx垂涎已久的還有諾和諾德，但因26億歐元報價不敵賽諾菲而慘遭Ablynx拒絕，最終Ablynx選擇了賽諾菲。
納米抗體(nanobody)是新一代生物制品，而Abylnx是比利時研發(fā)納米抗體的知名藥物公司，于2001年成立，是全球該領域的領軍企業(yè)和技術佼佼者。被收購前Ablynx一直與全球知名藥企巨頭合作，包括艾伯維、勃林格殷格翰、億騰醫(yī)藥、諾華、諾和諾德、默克、默沙東、賽諾菲、日本大正制藥等。迄今為止，Ablynx已在血液學，炎癥，免疫腫瘤學、呼吸系統(tǒng)疾病等眾多疾病中獲得45項專利或合作專利，其中8個納米抗體已進入臨床開發(fā)階段。
2017年2月，Abylnx已向歐洲藥品管理局(EMA)提交了納米抗體藥物caplacizumab(ALX-0081)的上市許可申請(MAA)，同年10月公布caplacizumab達到3期試驗的主要終點，數(shù)據(jù)顯示藥物能使aTTP(獲得性血栓性血小板減少性紫癜)復發(fā)幾率降低67%，同時結果支持藥物安全性。專家表示如果caplacizumab獲批，將成為aTTP疾病的首選治療藥物，并有望在2018上半年于歐盟上市，明年將推廣至美國。
據(jù)報道，aTTP患者會發(fā)生威脅生命的復發(fā)性嚴重血栓，而caplacizumab是一種強效選擇性雙價抗vWF納米抗體，能阻斷超大vWF(血管性血友因子)多聚體(ULvWF)與血小板的相互作用，即阻止血小板在vWF鏈上積蓄，從而阻止血小板聚集和微小血凝塊的形成，避免血栓發(fā)生、也能治療嚴重的血小板減少癥、組織缺血和器官功能障礙等癥狀。
實際上，早于2017年7月，賽諾菲就看上孤兒藥caplacizumab，并與Abylnx簽署一項24億歐元的協(xié)議。如今心愿達成，賽諾菲將借助Abylnx捷足先登，繼續(xù)開拓納米抗體技術平臺加強研發(fā)優(yōu)勢。
賽諾菲的首席執(zhí)行官Olivier Brandicourt表示：“通過Ablynx，我們能不斷推進研發(fā)戰(zhàn)略轉型，擴大后期管道，并加強我們罕見血液疾病發(fā)展平臺。”在賽諾菲看來，Ablynx的核心技術主要實現(xiàn)了利用單一多特異性分子解決多種疾病的創(chuàng)新目標。
賽諾菲歷來專注**研發(fā)，聚焦罕見病和長期慢性疾病的治療和預防。如今公司平臺增加了caplacizumab，能穩(wěn)固其在罕見血液疾病中的領先地位。今年1月，賽諾菲還以116億美元價格收購血友病領域的藥企Bioverativ，打破美國近7年的交易金額記錄，并就血友病而言，賽諾菲還與Alnylam合作開發(fā)了治療血友病的RNA干涉(RNA i)藥物fitusiran，這一系列舉措表明賽諾菲加碼罕見病意圖明顯，將重點布局罕見病。
其次賽諾菲收購Ablynx另有企圖。眾所周知，慢性肺炎疾病是常見的呼吸道疾病，呼吸道合胞病毒(RSV)就是一種可導致肺炎的傳染性病毒。Ablynx研發(fā)了一種吸入型抗RSV的納米抗體藥物ALX-0171，目前正處于臨床2b階段。
恰好賽諾菲也有相關RSV的巴斯德在研項目，如果兩者相輔相成就能碰撞出新火花，有望帶來潛在的新療法，為疾病突破帶來希望。所以賽諾菲正是看重了納米抗體在罕見病和慢性病方面的巨大價值，才舍得下血本收購Ablynx。
據(jù)說，賽諾菲并非一直都出手大方。2016年就因收購美國加州的癌癥藥企Medivation，而失去投資Prizer的機會，并且與瑞士生物科技公司Actelion的收購也失之交臂，被強生搶先下手。為此賽諾菲被外界評價為缺少魄力和勇氣。不過事實勝于雄辯，賽諾菲今年1月份164億美元的巨額斥資足以證明它不是不動，只是擇機而動。
納米抗體最早由比利時科學家發(fā)現(xiàn) ，并將成果刊登在1993 年的Nature上。研究者欣喜發(fā)現(xiàn)駱駝血液中的抗體有一半沒有輕鏈，屬于重鏈抗體，大小只有常規(guī)抗體的約十分之一，但依然能緊密結合抗原靶標。
這種迷你抗體只包含一個重鏈可變區(qū)(variable domain of heavy chain of HCAb, VHH)和兩個常規(guī)的CH2與CH3區(qū)，其中VHH也成為目前已知的可結合目標抗原的最小單位。
比較兩種抗體特點，傳統(tǒng)抗體藥有諸多弊端，如研發(fā)周期長，生產(chǎn)成本高，藥物價格昂貴且難以大規(guī)模生產(chǎn)復制，結構復雜不穩(wěn)定，易污染和降解;而輕巧的納米抗體相反，很容易獲得，克隆制備簡單且可溶性高、穩(wěn)定性好，在人體中具有弱免疫原性，能更易被人體吸收，從而大幅節(jié)省成本。目前納米抗體在治療時，能克服傳統(tǒng)方法難以解決的靶點、慢病用藥患者副作用大等問題，所以臨床價值和市場潛力巨大。
但另一方面，納米抗體的小尺寸也有不利之處，因其能快速被血液循環(huán)排出體外，所以藥物清除率過高，這點同樣阻礙治療，因此科研人員研究將納米抗體應用于分子成像技術，以更好發(fā)現(xiàn)病灶或靶標。如德國ChromoTek就研發(fā)了Nano-Boosters，將納米抗體與熒光染料基因共價偶聯(lián)，其小于2nm的抗原表面標簽能向目標精確位移，在超分辨率顯微鏡中準確定位靶標。
除了首屈一指的外企Ablynx，中國也有企業(yè)積極開發(fā)納米抗體，如深圳國創(chuàng)納米抗體技術公司、蘇州博生吉(安科)公司、蘇州康寧杰瑞公司等。其中博生吉研發(fā)了CD7納米抗體，能精準靶向遞送生物活性藥，表現(xiàn)出良好的殺瘤效果，而康寧杰瑞宣布與東南大學共建納米抗體噬菌體展示篩選平臺，致力納米抗體研究。
賽諾菲收購案從側面反映出，全球藥企巨頭在生物藥風靡全球的新形勢下，急切尋找和挖掘新一代技術，尤其是小型競爭對手的先進成果，將其納入囊中不僅能占領市場先機，也有利于恢復自身企業(yè)近年來增長低迷的傳統(tǒng)業(yè)務。
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