一名“治不好”的癌癥幸存者，帶來了免疫療法的新思考

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2018-03-14

當(dāng)奧莉安娜（Oriana Sousa）提出要接受免疫療法治療時，許多醫(yī)生回絕了她。醫(yī)生們說，她的癌癥很特別，免疫療法治不好。醫(yī)生們有充足的理由支持這個判斷，但他們錯了。這也讓醫(yī)生們開始反思，我們對免疫療法的理解，或許在根源上就出現(xiàn)了偏差。

罕見的癌癥

奧莉安娜是一名葡萄牙的心理學(xué)家，今年28歲。7年前，她發(fā)現(xiàn)身體出現(xiàn)了一些異樣——幾個月來，她不斷感到疲憊和口渴，也出現(xiàn)了罕見的便秘與嘔吐癥狀。當(dāng)?shù)氐尼t(yī)生在檢查后卻告訴她，這不是什么嚴(yán)重的疾病，不要擔(dān)心。

奧莉安娜一名當(dāng)護(hù)士的親戚聽說了她的故事，并建議她換一名醫(yī)生看看。在一次詳盡的CT掃描后，新醫(yī)生在她的腹部發(fā)現(xiàn)了巨大的腫塊，需要立即進(jìn)行手術(shù)切除和分析。奧莉安娜很快聽到了分析結(jié)果——癌癥。

▲20出頭的奧莉安娜，生命之花出現(xiàn)了枯萎的跡象（圖片來源：Pixabay）

不幸的是，奧莉安娜患上的是高鈣血癥小細(xì)胞卵巢癌，一種極為罕見和惡性的癌癥。它一般早發(fā)于青年女性中，一旦病發(fā)，就極易發(fā)生進(jìn)展，患者預(yù)后很差。由于這種疾病的罕見，大部分腫瘤醫(yī)生一輩子都沒見過一名患者。相應(yīng)的，對于這種疾病，也沒有標(biāo)準(zhǔn)的療法。

為了控制癌癥病情，奧莉安娜的醫(yī)生嘗試了各種手段?；?、放療、手術(shù)……每一次，癌癥看似都得到了控制。每一次，腫瘤在不久后又卷土重來。

“我受夠了，”奧莉安娜說：“我感覺完全失去了生活。”

免疫療法

在高鈣血癥小細(xì)胞卵巢癌領(lǐng)域，紐約大學(xué)朗格尼醫(yī)學(xué)中心婦科腫瘤學(xué)主任的Douglas Levine博士是全世界少有的專家之一。幾年前，他的團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)，這種癌癥僅由單基因的突變所引起。這雖然在疾病的機(jī)理闡明上取得了突破，但并沒有轉(zhuǎn)化為可用的新療法。

幾年前，Levine博士在網(wǎng)上找到了一個病友群。在群里，來自世界各地，罹患同一種罕見疾病的患者們不斷分享新聞與心得體會。表明自己的身份后，Levine博士也被邀請加入了這個封閉的小圈子。在那里，他驚訝地發(fā)現(xiàn)，不少患者要求接受免疫療法的治療。在他看來，成功的機(jī)會微乎其微。

誠然，近年來癌癥免疫療法的興起，讓我們看到了它的巨大潛力——這種創(chuàng)新療法本質(zhì)在于腫瘤細(xì)胞往往有著大量異常突變，在免疫系統(tǒng)看來屬于異物。然而，腫瘤細(xì)胞表面上的一些分子卻有“偽裝”的作用，讓免疫細(xì)胞手下留情，網(wǎng)開一面。癌癥免疫療法則有望扯下這些“偽裝”，使免疫細(xì)胞重新對腫瘤發(fā)起攻擊。

在肺癌、結(jié)直腸癌、黑色素瘤等有著大量突變的癌癥類型里，癌癥免疫療法取得了極好的進(jìn)展。相反，在前列腺癌、胰腺癌、乳腺癌、以及卵巢癌等突變較少的癌癥里，免疫療法的作用就相當(dāng)有限。大量臨床結(jié)果無不印證了我們對于免疫療法機(jī)理的認(rèn)識。

▲癌癥免疫療法的緩解率，和體細(xì)胞內(nèi)的突變數(shù)呈正相關(guān)（圖片來源：《The New England Journal of Medicine》）

沒有醫(yī)生相信由單基因突變導(dǎo)致的高鈣血癥小細(xì)胞卵巢癌能被免疫療法治愈。“在大部分癌癥中，免疫療法的效果和突變的數(shù)目成正相關(guān)。”約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院癌癥免疫療法研究所主任Drew Pardoll博士評論道。至于高鈣血癥小細(xì)胞卵巢癌，它看起來太無害了，免疫系統(tǒng)不會對它感興趣的。

奇跡帶來的思考

有些癌癥專家指出，也有一些突變較少的癌癥，最終被免疫療法治愈的特例。譬如一種叫做梅克爾細(xì)胞肉瘤的罕見皮膚癌，就能對免疫療法產(chǎn)生很好的響應(yīng)。去年獲批的PD-L1抑制劑Bavencio（avelumab），其適應(yīng)癥就是這種皮膚癌。目前，這種癌癥的病因尚未明確，但一種病毒可能在其中扮演了關(guān)鍵作用。許多研究人員們簡單地推斷，或許是因?yàn)椴《疚嗣庖呦到y(tǒng)的注意力，才恰好讓免疫療法生效。

可是，萬一這不是答案的全部呢？

2015年，奧莉安娜說服她的醫(yī)生，讓她接受免疫療法Opdivo（nivolumab）的治療。出乎大部分人的意料，奧莉安娜的腫瘤迅速縮小。隨著治療的進(jìn)行，有一天，醫(yī)生甚至看不到了疾病的痕跡。從表面上看，她的卵巢癌被治好了！

“下班后，我通常會去健身房運(yùn)動，”恢復(fù)了正常生活的奧莉安娜說道：“身邊的人都不知道我曾經(jīng)歷過的一切，他們無法想象我竟然是一名癌癥患者。”

奧莉安娜的生命奇跡，給研究者們留下了一道難題。沒有人知道是什么讓免疫療法生了效。

▲腫瘤微環(huán)境也許能告訴我們答案（圖片來源：《Journal of the National Cancer Institute》，Open Access）

我們唯一確定的，就是在腫瘤樣本中，病理學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了白細(xì)胞。這看起來是免疫系統(tǒng)想要攻擊腫瘤的先兆?，F(xiàn)在，Pardoll博士等研究人員們正在計劃啟動臨床試驗(yàn)，尋找讓免疫療法生效的關(guān)鍵。按計劃，他們將招募各種癌癥患者，而不考慮他們的癌癥類型。之后，研究人員們會分析患者的病理學(xué)切片。如果白細(xì)胞正在向腫瘤進(jìn)軍，他們就會給患者施用免疫療法，觀察藥物能否讓白細(xì)胞得到進(jìn)一步的激活。