呼吸系統(tǒng)哮喘疾病組合療法大勢所趨

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作者：云朵來源：CPhI制藥在線

2018-03-13

盡管GINA及我國哮喘防治指南對我國臨床診治工作發(fā)揮了極大指導(dǎo)意義，但不可否認(rèn)，反復(fù)急性加重或反復(fù)咳喘癥狀仍屢見不鮮，我國乃至全球哮喘控制仍有巨大的改善空間。

哮喘是呼吸系統(tǒng)重點(diǎn)關(guān)注疾病。其是一種異質(zhì)性的慢性氣道炎癥，常伴隨氣道反應(yīng)性增高，導(dǎo)致反復(fù)發(fā)作的喘息、氣促、胸悶和（或）咳嗽等癥狀，多在夜間和（或）凌晨發(fā)生，并常伴廣泛而多變的氣流阻塞。2017年全球哮喘防治創(chuàng)議（GINA）指南提到，哮喘的全球發(fā)病率為1%-18%，并呈現(xiàn)上升趨勢，尤其是兒童患者。多個(gè)國家哮喘住院率和死亡率持續(xù)下降，但哮喘仍舊是不可忽視的疾病負(fù)擔(dān)。盡管GINA及我國哮喘防治指南對我國臨床診治工作發(fā)揮了極大指導(dǎo)意義，但不可否認(rèn)，反復(fù)急性加重或反復(fù)咳喘癥狀仍屢見不鮮，我國乃至全球哮喘控制仍有巨大的改善空間。

臨床哮喘治療指南通常是對于輕度間歇性發(fā)作患者，使用短效β2受體激動劑沙丁胺醇即可受益。如果癥狀仍持續(xù)進(jìn)展，醫(yī)師會推薦使用吸入糖皮質(zhì)激素倍氯米松，氟替卡松，布地奈德等。如果癥狀仍舊得不到控制，則需聯(lián)合使用長效β2受體激動劑（LABA）如福莫特羅，維蘭特羅，沙美特羅等。如果癥狀惡化，則有必要使用三聯(lián)組合制劑，即吸入性糖皮質(zhì)激素（ICS）、長效β2受體激動劑（LABA）、長效毒蕈堿拮抗劑（LAMA）的聯(lián)合療法。

二聯(lián)復(fù)方制劑用藥便利，國內(nèi)藥企競相研發(fā)

由于哮喘是一種慢性氣道炎癥性疾病，且具有可變性氣道阻塞的特征，因此，當(dāng)今哮喘治療推薦使用為以吸入治療為主的具有強(qiáng)力抗炎作用的ICS及舒張支氣管平滑肌的LABA的聯(lián)合治療。GINA推薦≥3級的哮喘控制治療方法首選LABA/ICS聯(lián)用，以減輕或消除哮喘癥狀，提高肺功能，減少急性發(fā)作，達(dá)到控制哮喘的目的。

目前全球市場上哮喘治療二聯(lián)組合制劑已相當(dāng)成熟。通常是ICS/LABA復(fù)方制劑。粉霧劑有丙酸倍氯米松/福莫特羅Fostair（凱西），丙酸氟替卡松/沙美特羅Advair Diskus （葛蘭素），布地奈德/福莫特羅Symbicort (阿斯利康)。氣霧劑有沙美特羅/丙酸氟替卡松Advair Diskus（葛蘭素），布地奈德/福莫特羅Symbicort (阿斯利康)，福莫特羅+糠酸莫米松Dulera(默沙東)，丙酸氟替卡松/福莫特羅Flutiform (SkyePharma)，福莫特羅+丙酸倍率米松Fostair（凱西）。其中Advair （葛蘭素），Symbicort Turbohaler (阿斯利康)， Fostair MDI（凱西）國內(nèi)已批準(zhǔn)原研進(jìn)口。

國外市場風(fēng)起云涌，國內(nèi)藥企也為躋身首仿爭先恐后。目前二聯(lián)組合制劑獲批僅限進(jìn)口，國內(nèi)藥企獲批仍處空白地帶。因此呼吸系統(tǒng)組合制劑是藥企研發(fā)重點(diǎn)戰(zhàn)略。希望未來組合制劑在國內(nèi)突破研發(fā)瓶頸，使更多哮喘患者受益。

三聯(lián)組合制劑初露鋒芒，國外研究如火如荼

哮喘治療指南建議使用ICS聯(lián)合LABA治療哮喘仍舊不能控制時(shí)有必要附加長效毒蕈堿拮抗劑（LAMA）如噻托溴銨，格隆溴銨，烏美溴銨，阿地溴銨等，可提高哮喘控制百分率，改善肺功能和生活質(zhì)量。但現(xiàn)有條件必須使用2個(gè)以上吸入器，降低患者用藥便利性，同時(shí)增加治療成本。近日，阿斯利康（AstraZeneca）宣布了其3期臨床試驗(yàn)KRONOS的積極頂線結(jié)果。該試驗(yàn)評估了其產(chǎn)品PT010（布地奈德/格隆銨/富馬酸福莫特羅320/14.4/9.6 μg，使用Aerosphere遞送技術(shù)的加壓定量吸入器或pMDI 治療中度至極重度慢性阻塞性肺?。–OPD）患者的療效和安全性。試驗(yàn)結(jié)果顯示其能顯著改善肺功能。

其實(shí)針對COPD指征的三聯(lián)組合制劑國外已經(jīng)上市。2017年8月9日意大利凱西制藥生產(chǎn)的用于COPD維持治療的三聯(lián)吸入氣霧劑Trimbow獲得歐洲藥品管理局（EMA）批準(zhǔn)，其為首個(gè)三合一復(fù)方吸入氣霧劑，由一種吸入性糖皮質(zhì)激素（ICS）丙酸倍氯米松、一種長效β2受體激動劑（LABA）富馬酸福莫特羅、一種長效毒蕈堿拮抗劑（LAMA）格隆溴銨組成。2017年9月18日美國FDA批準(zhǔn)了葛蘭素史克用于慢性阻塞性肺疾病（COPD）維持治療的三聯(lián)吸入粉末制劑-Trelegy Ellipta，其是將吸入性皮質(zhì)類固醇（ICS）糠酸氟替卡松、長效β2受體激動劑（LABA）維蘭特羅、長效毒蕈堿拮抗劑（LAMA）烏美溴銨裝填在單一吸入裝置Ellipta中的三聯(lián)復(fù)方藥物。同年11月17日以商品名Elebrato Ellipta獲EMA批準(zhǔn)上市。

因?yàn)槁璺魏拖R床管理相似，用藥也多有交集。比如之前提及的多數(shù)復(fù)方制劑用藥指征就包含哮喘和COPD兩大適應(yīng)癥。雖然凱西Trimbow和葛蘭素史克Trelegy批準(zhǔn)適應(yīng)癥中沒有哮喘指征，但對哮喘的療效和安全性評價(jià)只是時(shí)間問題。隨著長效毒蕈堿拮抗劑可顯著改善哮喘癥狀得到證實(shí)，相信將來會有更多醫(yī)師選擇三聯(lián)療法以滿足患者需求，哮喘的治療也將邁向更高的臺階。

參考文獻(xiàn)：

1. Global strategy for asthma management and prevention(2017)

2.Alan Khadavi,Trelegy,New Asthma Triple Therapy to be Released by GSK

作者簡介：云朵，藥學(xué)碩士，專注于新藥動態(tài)和制藥行業(yè)展望，期待為制藥行業(yè)提供有利信息，助力醫(yī)藥事業(yè)發(fā)展。

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