近代德國(guó)的化學(xué)家為了后發(fā)趕上西歐的科技進(jìn)度，他們改革了傳統(tǒng)的教育與實(shí)驗(yàn)工作模式，將傳統(tǒng)的合成路線設(shè)計(jì)，實(shí)驗(yàn)合成，分析工作于一人，改革為分工合作模式，老師負(fù)責(zé)設(shè)計(jì)合成路線，學(xué)生與實(shí)驗(yàn)操作工分工完成剩余的實(shí)驗(yàn)合成與分析工作，這使得德國(guó)快速趕上西歐國(guó)家，一度在近代化學(xué)史上登頂。

       近百年來(lái)分工合作模式一直被推廣，使得藥物科研分工承包，已經(jīng)成為二十一世紀(jì)有機(jī)藥物化學(xué)，生物技術(shù)以及藥輔材料制劑等全球化的標(biāo)準(zhǔn)工作模式。

       分布在全球的科員人員克服時(shí)差的干擾，全情投入一項(xiàng)頂級(jí)學(xué)術(shù)研究或上市藥物療法的研發(fā)，已經(jīng)成為行業(yè)的標(biāo)準(zhǔn)工作常態(tài)。

       但1970年有位偉大的有機(jī)合成大師，仍試圖進(jìn)一步激發(fā)出這個(gè)行業(yè)的工作效率，他跨時(shí)代的構(gòu)想啟迪著一次技術(shù)革命，有機(jī)藥物合成的效率改革被推至應(yīng)用前沿。

       故事起源于1970年：

       一代有機(jī)合成大師Elias J. Corey提出了一個(gè)假設(shè)："如果我們教會(huì)計(jì)算機(jī)自己設(shè)計(jì)藥物的有機(jī)合成路線，是不是會(huì)比人類的設(shè)計(jì)來(lái)的更出色？"

       于是Corey帶領(lǐng)著組員一度埋頭于開(kāi)發(fā)了第一個(gè)藥物合成智能程序，Corey將其稱為邏輯啟發(fā)式合成分析應(yīng)用軟件。

       Corey談到："隨著時(shí)間流逝我的工作重點(diǎn)早已經(jīng)不在當(dāng)初這個(gè)輔助我課題組工作的'小玩具'中了。"

       但是這個(gè)雄心壯志下的"小玩具"從來(lái)沒(méi)有讓Corey失望。

       隨著時(shí)間的推移后人的進(jìn)一步推進(jìn)，近年來(lái)一個(gè)可用高效的進(jìn)化版本Chematica系統(tǒng)出現(xiàn)了，持續(xù)研發(fā)改進(jìn)它的科學(xué)家是來(lái)自蔚山國(guó)立科技技術(shù)學(xué)院的Bartosz Grzybowski 教授。

       Bartosz A. Grzybowski教授。圖片來(lái)源：Institute for Basic Science

       Bartosz Grzybowski教授為這套系統(tǒng)花了15年時(shí)間，他和他的同事編程Chematica最終使其遵循了50000條有機(jī)合成規(guī)則。每條基礎(chǔ)的化學(xué)規(guī)則都告訴程序任何藥物（生物）小分子可能在反應(yīng)中會(huì)發(fā)生的改變，Chematica基于規(guī)則進(jìn)行自主識(shí)別合成路線的設(shè)計(jì)，尋找出新穎、高效、簡(jiǎn)單的藥物合成路線推薦。

       "小游戲1.0"比AlphaGo原始的多，由于合成規(guī)則依靠設(shè)計(jì)者手動(dòng)編輯，其并不具備獨(dú)立學(xué)習(xí)能力，即使這樣Chematica給科研人員展示的實(shí)力仍舊令人敬畏。

       為此Bartosz Grzybowski教授舉行了一場(chǎng)小型的藥物合成比賽：

       Chematica的目標(biāo)：比人類更高效合成8個(gè)有藥用商業(yè)價(jià)值的藥物分子

       比賽情況：

       前6個(gè)已知合成路線的化合物全合成由美國(guó)MilliporeSigma公司參的科研人員設(shè)計(jì)合成。

       第7個(gè)化合物是一個(gè)擁有多條合成路線專利的藥物由Bartosz Grzybowski教授的團(tuán)隊(duì)進(jìn)行合成改進(jìn)。

       第8個(gè)化合物目前還沒(méi)有任何文獻(xiàn)專利報(bào)道，由美國(guó)Northwestern University 的Milan Mrksich教授組設(shè)計(jì)完成。

       比賽結(jié)果：

       Chematica僅僅花費(fèi)15-20分子來(lái)計(jì)算設(shè)計(jì)每個(gè)藥物分子的合成路線。它僅花了不到2小時(shí)的時(shí)間就提供了合成路線讓化學(xué)家在實(shí)驗(yàn)室完成它的設(shè)計(jì)。

       而且結(jié)果是Chematica完勝人類，對(duì)于前7個(gè)藥物分子Chematica的路線在減少合成步驟數(shù)與提高整體收率收效顯著，從而減少了時(shí)間成本與投入資金成本。

       第8個(gè)化合物，按照Chematica提供的合成路線，藥物合成專家順利的得到最終藥物分子并發(fā)表了文獻(xiàn)與專利。

       詳情可查閱：Chem 2018, DOI: 10.1016/j.chempr.2018.02.002的Supplemental Information

       見(jiàn)下圖：

       藥物分子1-4

       BRD 7/9 inhibitor (A), a-hydroxyetizolam (B), ATR kinase inhibitor (C), and inhibitor of human acutemyeloid-leukemia cells (D)

       紅圈：可購(gòu)買到的原料 綠圈：已知結(jié)構(gòu)化合物 紫圈：未被報(bào)道過(guò)的化合物

       藥物分子5 -8

       (S)-4-hydroxyduloxetine (A), 5b/6b-hydroxylurasidone (B), dronedarone (C) engelheptanoxide C (D)

       作為比賽的見(jiàn)證人全合成界的大師 K. C. Nicolaou談到："這令人激動(dòng)的結(jié)果應(yīng)該成為藥物合成發(fā)展的導(dǎo) 火 索，Chematica可以減少人類在藥物合成中的不斷試錯(cuò)，要知道依靠實(shí)驗(yàn)論證合成路線錯(cuò)誤，是近百年有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域的一項(xiàng)耗時(shí)耗力的苦差事，有了Chematica我們可以大幅提高實(shí)驗(yàn)室研發(fā)效率。"

       但有些專家卻不認(rèn)可Chematica擁有強(qiáng)大的能力，合成ATR激酶抑制劑的合成路線，Chematica的總體收率為22%低于原始文獻(xiàn)報(bào)道的總收率24%。但合成步驟從7步縮短到4步，確實(shí)在反應(yīng)時(shí)間上節(jié)省了近20個(gè)小時(shí)。

       ATR激酶的全合成路線競(jìng)賽結(jié)果（左側(cè)人類設(shè)計(jì)了7步反應(yīng)，右側(cè)電腦設(shè)計(jì)了4步）

       Tango Therapeutics公司的副總裁 John Maxwell說(shuō)："這次比賽并不能證明Chematica比人類更出色，因?yàn)榘l(fā)表專利的化學(xué)家并不一定會(huì)在得到目標(biāo)藥物分子后繼續(xù)優(yōu)化其產(chǎn)率與縮短反應(yīng)步驟數(shù)，而是急于發(fā)表文章趕在同行之前拿到桂冠。"

       但美國(guó)的MilliporeSigma公司仍舊對(duì)Chematica非常感興趣，公司的化學(xué)信息技術(shù)商業(yè)開(kāi)發(fā)負(fù)責(zé)人不Sarah Trice博士表示："我們對(duì)Chematica非常感興趣，它將會(huì)幫助研發(fā)節(jié)省時(shí)間和金錢來(lái)達(dá)到最終目的，我們將收購(gòu)Chematica。我們會(huì)在未來(lái)給出一個(gè)更專業(yè)的版本，本版中使用Chematica設(shè)計(jì)的藥物分子只能由執(zhí)行Chematica的用戶看到而不會(huì)被其他用戶盜取知識(shí)產(chǎn)權(quán)，MilliporeSigma也不會(huì)控制使用Chematica設(shè)計(jì)出的合成路線的專利知識(shí)產(chǎn)權(quán)。每個(gè)使用它的公司都將得到很好的回報(bào)。"

       程序創(chuàng)造者Grzybowski教授補(bǔ)充道："目前Chematica僅僅是一個(gè)不具備自我學(xué)習(xí)能力的嬰兒，它的運(yùn)算僅僅限于我們教授它的合成規(guī)則，所以這并不妨礙'新的合成反應(yīng)'發(fā)現(xiàn)。"

       "但即便如此，我們的最終目標(biāo)是使用它替代SciFinder和Reaxys等化學(xué)檢索程序，它的普及將會(huì)使得現(xiàn)有50%從事藥物研發(fā)的博士被替代。"

       筆者評(píng)：隨著人工智能的出現(xiàn)，20-30年后創(chuàng)造出AlphaGo一樣具有自主學(xué)習(xí)能力的化學(xué)計(jì)算程序并非不可能完成，屆時(shí)整個(gè)藥物行業(yè)世界的變化將超出想象，算法和算力可能會(huì)成為制藥行業(yè)競(jìng)爭(zhēng)力的核心。

       資料來(lái)源：《美國(guó)化學(xué)協(xié)會(huì)雜志》

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       16. Chem 2018, DOI: 10.1016/j.chempr.2018.02.002 

       作者簡(jiǎn)介：陳斌，復(fù)旦藥學(xué)院研究生，研究方向：天然產(chǎn)物活性成分的藥物分析方法學(xué)建立，天然藥物的質(zhì)量控制研究，發(fā)表《多種生產(chǎn)工藝對(duì)市售門冬氨酸鉀鎂注射制劑質(zhì)量影響的評(píng)價(jià)》。

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