在我們的生活中時常會遇到以下情況：

       家里的孩子，無論是小兒還是兒童，多數(shù)不愿意服用片劑藥物，寧死不屈；家長也同樣擔(dān)心孩子會被藥片卡住喉嚨，風(fēng)險大于收益。但此時又沒有其他適合的服用方式的藥品，例如：口服液、糖漿劑、顆粒劑、分散片等。

       上市藥物僅有5mg規(guī)格，而臨床用藥中需要服用3mg或者6mg。

       某些患者對藥品中的某種著色劑會產(chǎn)生過敏反應(yīng)，但又無法獲得不含該種著色劑的其他同品種藥物。

       這些問題除第一項外，盡管發(fā)生的概率不大，但也反映出臨床實踐中存在的某些潛在需求，其中也包括小眾化需求?；谖覈媲八幤饭芾碇贫龋鉀Q辦法有兩個，一個是醫(yī)院的院內(nèi)制劑，但受制因素也較多；還有就只能是建議申請人通過改劑型、增加規(guī)格、變更處方等方式來“改良”藥品。但是僅僅為了一小部分患者人群的臨床需求，而又要進(jìn)行耗費人力物力的產(chǎn)品變更申請，這小則包括產(chǎn)品變更的申請費用，大則涉及臨床費用，申請人是沒有原動力來做這種費力不討好的事情的。這時該怎么來處理此事？

       我們首先向FDA來取取經(jīng)。其實FDA的處理方式也非常簡單有效，就是允許進(jìn)行藥物的調(diào)配，這也就是“聯(lián)邦食品、藥物和化妝品法案”(FDCA)第503A(藥房調(diào)配制劑)和503B(外包場地調(diào)配制劑)條款。在美國，醫(yī)院藥房和社會藥房調(diào)配藥品，或者委托外包場地調(diào)配藥品是調(diào)配藥品是不需要審批的，也就是說是豁免審批的，但FDA保留了調(diào)配場地檢查的權(quán)力，對于檢查不合規(guī)的場地會發(fā)警告信并采取監(jiān)管措施。

       2018年1月18日，F(xiàn)DA對503A和503B條款中的“本質(zhì)上是已批準(zhǔn)藥物的復(fù)制品”分別發(fā)布了行業(yè)指南以進(jìn)行詳細(xì)解釋，筆者著重以針對503A的新指南《Compounded Drug Products That Are Essentially Copies of a Commercially Available Drug Product Under Section 503A of the Federal Food, Drug, and Cosmetic Act》為對象，重新梳理的指南的內(nèi)容，旨在以最通俗流暢的方式向讀者傳遞指南中的干貨精華。503B新指南內(nèi)容與其有更多相似的內(nèi)容，讀者可自行針對性的了解。在介紹新指南的內(nèi)容之前，筆者通過網(wǎng)絡(luò)搜索和文獻(xiàn)檢索發(fā)現(xiàn)，對于FDA 503A和503B條款的介紹較少，因此本文首先對503A和503B條款進(jìn)行簡要的介紹，做以背景鋪墊。

       FDA 503A和503B條款的簡介

       503A和503B都是和調(diào)配藥物要求有關(guān)的條款，調(diào)配藥物的目的就是為了解決上市藥物無法解決前文所列舉的某些特定個體患者的臨床需求。但調(diào)配藥物是有嚴(yán)格要求的，必須是由注冊藥師、注冊醫(yī)師或者在外包場地中，在注冊藥師的監(jiān)督下組合、混合或者改變藥物成分來進(jìn)行調(diào)配。

       由于調(diào)配藥品無需經(jīng)過FDA批準(zhǔn)，這意味著他們沒有進(jìn)行FDA上市前的安全性、有效性和質(zhì)量方面的審查。

       根據(jù)第503A條規(guī)定，調(diào)配藥品的注冊藥師和注冊醫(yī)師并不需要遵守CGMP的規(guī)定。

       FDA與絕大多數(shù)調(diào)配藥品的注冊藥師和注冊醫(yī)師并不進(jìn)行交流溝通。

       因此，F(xiàn)DA通常不會意識到調(diào)配的藥品或調(diào)配過程存在的潛在問題，除非收到投訴，例如嚴(yán)重不良事件或明顯污染的報告。然而，在實踐過程中，經(jīng)常發(fā)現(xiàn)調(diào)配藥品的標(biāo)簽經(jīng)常會遺漏諸如確保藥品安全使用的信息、不良反應(yīng)的警告和藥物相互作用等重要的信息。更為嚴(yán)重的是，不規(guī)范的調(diào)配可能導(dǎo)致嚴(yán)重的藥品質(zhì)量問題，例如藥品污染或藥品失效等。這可能對患者造成嚴(yán)重傷害甚至死亡。例如2012年真菌性腦膜炎暴發(fā)相關(guān)的不良事件，其中受到污染的注射藥物導(dǎo)致60多人死亡和750例感染。

       1、503A條款內(nèi)容簡介

       503A條款中規(guī)定，調(diào)配的藥品必須由注冊藥師在州許可的藥房或聯(lián)邦場地調(diào)配，或由注冊醫(yī)師調(diào)配，調(diào)配必須依據(jù)特定患者的有效處方。符合這個要求調(diào)配的藥品就可以豁免FDA下列三項要求：

       501(a)(2)(B)——CGMP要求

       502(f)(1)——藥品標(biāo)簽適當(dāng)?shù)氖褂谜f明

       505——NDA或ANDA申請

       依據(jù)503A條款進(jìn)行調(diào)配藥品的藥房，除FDA保留某些權(quán)力外，主要由州藥房委員會進(jìn)行日常監(jiān)管。

       2、503B條款內(nèi)容簡介

       503B條款是2013年11月通過的《藥品質(zhì)量和安全法案》在FDCA中新增的條款，該條款新增了外包場地的概念，外包場地是指從事調(diào)配無菌藥品的地理位置或地址，并且已向FDA進(jìn)行登記，并符合503B條款的所有要求。外包場地主要由FDA進(jìn)行監(jiān)管。

       調(diào)配藥品的范圍限制

       503A新指南著重介紹了對于可以豁免FDA審批而直接應(yīng)用的調(diào)配藥物的限制和解釋，這也是本文介紹的重點內(nèi)容。

       調(diào)配藥物針對的是上市藥品無法滿足醫(yī)療需求的個體化患者。

       FDAC的503A條款中對于調(diào)配藥物的滿足條件主要是4條：

       由注冊藥師或注冊醫(yī)師配制

       不定期的配制

       不能過量配制

       調(diào)配藥物在本質(zhì)上不能是上市藥品的復(fù)制品

       “本質(zhì)上是上市藥品的復(fù)制品”不包括為特定個體患者而進(jìn)行改變的藥品，和由處方醫(yī)生確定的，與上市藥品相比，對患者會產(chǎn)生顯著差異的藥品。

       1、對調(diào)配藥物限制的目的

       對于調(diào)配藥物的限制，是為了確保藥劑師和醫(yī)生不會在已有可供使用的上市藥物的情況下再向患者進(jìn)行不必要的重復(fù)調(diào)配。

       這種“不必要”的配制會造成重大的公共衛(wèi)生風(fēng)險，因為會使患者不必要地接觸到未被證明是安全有效的藥品，而且這些藥品可能是在不合標(biāo)準(zhǔn)的生產(chǎn)條件下制備的，存在污染隱患。

       保護(hù)新藥的完整性和有效性。

       如果在藥物被批準(zhǔn)之后調(diào)配出可能更便宜(因為他們不必證明安全性和有效性，也不是按照CGMP的要求生產(chǎn)或標(biāo)注有適當(dāng)?shù)氖褂谜f明)的“復(fù)制品”，那么申請人不太可能投資并尋求創(chuàng)新救命藥物的開發(fā)。

       如果允許調(diào)配基本上是上市藥物的復(fù)制藥物，而無需經(jīng)過ANDA審批過程，申請人也不太可能再進(jìn)行仿制藥ANDA的開發(fā)和申請。因為ANDA必須包括數(shù)據(jù)來證明該藥物具有相同的活性成分，并且與批準(zhǔn)的藥物具有生物等效性；FDA還將對生產(chǎn)設(shè)施進(jìn)行現(xiàn)場檢查。這些都是一筆不小費用的開發(fā)成本。

       防止非處方(OTC)藥物鉆空子，按照調(diào)配藥物路線來走，不必遵守OTC藥物專論標(biāo)準(zhǔn)或CGMP要求來生產(chǎn)。

       總之，F(xiàn)DAC的503A條款不打算為本質(zhì)上是上市藥品復(fù)制品的調(diào)配藥品提供了豁免審批。換言之，就是避免逐利者利用調(diào)配藥物藥物政策來鉆空子，獲得或?qū)е缕茐纳鐣胶蛣?chuàng)新的非法利益，這完全符合美國立法背后的邏輯原則，即先把你假設(shè)為壞人，再用法律制度作為限制牢籠，使得壞人無法達(dá)到目的。

       2、關(guān)鍵術(shù)語的官方解釋

       503A新指南對一些關(guān)鍵的術(shù)語進(jìn)行了詳細(xì)的解釋，旨在使讀者對指南進(jìn)行更詳細(xì)的了解和實踐應(yīng)用。

       首先需要強(qiáng)調(diào)的是，調(diào)配藥物處方應(yīng)是為特定個體患者作出的變更，該變更對于該類患者而言，與上市藥物有顯著差異。這是為了確保藥品生產(chǎn)商不會通過對藥物進(jìn)行相對較小的改變而制成調(diào)配藥物來向一般公眾提供藥物，而不考慮處方醫(yī)生是否確定該改變對患者會產(chǎn)生顯著差異。換個角度來說，就是處方醫(yī)生調(diào)配的藥物對患者產(chǎn)生的顯著改變是首要條件，而不是對于上市藥品的“改造”。有了這個認(rèn)知基礎(chǔ)，下面的術(shù)語闡釋內(nèi)容就更加容易理解了。

       (1)上市藥品

       上市藥品是指可以經(jīng)過商業(yè)途徑可獲得的藥品，但以下2種情況不符合“商業(yè)途徑可獲得”的條件：

       藥品已經(jīng)停產(chǎn)，不再銷售。

       FDA藥品短缺清單中的藥品——FDA的藥物短缺數(shù)據(jù)庫中的藥物處于“目前處于短缺”狀態(tài)(而不是“已解決”狀態(tài))

       (2)上市藥品的復(fù)制品

       調(diào)配藥品與上市藥品相比，如同時滿足以下條件，F(xiàn)DA就會將調(diào)配藥物視為本質(zhì)上是上市藥品的復(fù)制品。

       具有相同的活性藥物成分(API)；

       具有相同，相似或易于替代的劑量規(guī)格

       相同的給藥途徑

       上述對于調(diào)配藥品的限制條件不僅適用于精確復(fù)制的藥物，甚至還適用于幾乎相同的藥物。下面就對上述三條條件的細(xì)節(jié)內(nèi)容逐一解釋和舉例說明。

       ①相同的API

       在某些特定的情況下，具有相同API、規(guī)格和給藥途徑的藥品可能對某些特定的患者產(chǎn)生顯著性的影響。例如，某些特定的患者可能對上市藥物中的非活性成分產(chǎn)生過敏反應(yīng)，而不含該非活性成分的調(diào)配藥物則不會導(dǎo)致過敏反應(yīng)。但對于這些特定患者之外的其他患者，上市藥物和調(diào)配藥物則可能完全沒有區(qū)別。

       但是如果某些患者對于沒有過敏性非活性成分的藥物過敏，而其他患者不過敏，這樣的配制藥物不會被允許使用。在配制和符合法規(guī)的情況下，我們一般打算從本質(zhì)上考慮這樣的藥物，除非處方的變化對于患者會產(chǎn)生顯著性的影響。

       ②相同、相似或容易替代的規(guī)格

       FDA認(rèn)為，調(diào)配藥物和上市藥物具有相似的劑量規(guī)格是指兩種藥物的劑量規(guī)格的10％以內(nèi)。

       關(guān)于容易替代的規(guī)格，在一些情況下，通過使用分次或多次劑量的藥品可以實現(xiàn)相同或相似的劑量規(guī)格。例如，如果FDA批準(zhǔn)的藥物X片劑的劑量規(guī)格為25mg并且患者需要50mg的藥物X，則FDA通常會認(rèn)為調(diào)配的X藥片具有易于替代的規(guī)格，因為患者可以服用兩片藥物X 25mg片劑來達(dá)到所需的劑量。

       ③相同給藥途徑

       如果調(diào)配藥品和上市藥品具有相同API和類似或易于替代的規(guī)格，但僅僅是給藥途徑不同(例如，如果上市藥品是口服的，而調(diào)配藥品是局部的)，F(xiàn)DA也不會認(rèn)定調(diào)配藥品本質(zhì)上是上市藥品的復(fù)制品。

       如果調(diào)配藥品和上市藥品具有相同API和類似或易于替代的規(guī)格，但上市藥品可以使用調(diào)配藥品的給藥途徑(不管它是如何標(biāo)簽的)，F(xiàn)DA也會認(rèn)定調(diào)配藥品本質(zhì)上是上市藥品的復(fù)制品。因為在這種情況下，相對于上市藥品，調(diào)配藥品通常不會對特定的個體患者產(chǎn)生顯著差異。例如，如果上市藥物是包裝在小瓶中的標(biāo)簽為肌內(nèi)注射藥物，但是上市藥物也可以被從小瓶中用較小的針頭抽取出來用于皮下給藥，那么這種情況下，具有相同API和相似或易于替代的皮下給藥規(guī)格的調(diào)配藥品，通常被認(rèn)為本質(zhì)上是上市藥物復(fù)制品，除非調(diào)配藥品對于特定的個體患者產(chǎn)生顯著差異。

       ④與兩種或兩種以上的上市藥品具有相同的特征

       如果調(diào)配藥品含有與兩種或兩種以上商業(yè)上可獲得的相同API，相似或易替代規(guī)格、相同給藥途徑的上市藥品，F(xiàn)DA會認(rèn)定此種調(diào)配藥品本質(zhì)上是上市藥品的復(fù)制品。例如，如果藥物X和藥物Y是可獲得的口服上市藥品，調(diào)配口服藥品為藥物X和藥物Y規(guī)格的10％內(nèi)，那么DA會認(rèn)定此種調(diào)配藥品本質(zhì)上是上市藥品的復(fù)制品。除非調(diào)配藥品對于特定的個體患者產(chǎn)生顯著差異。

       (2)顯著差異聲明

       如果藥物調(diào)配商為了特定的個體患者變更了藥物，并且處方醫(yī)生已確定該種變更將會對該類患者產(chǎn)生顯著的差異，F(xiàn)DA將不會認(rèn)為這樣的調(diào)配藥物在本質(zhì)上是上市藥物的復(fù)制品。但調(diào)配商應(yīng)該確保在處方上記錄調(diào)配藥物對患者產(chǎn)生顯著的差異。

       FDA認(rèn)為不需要一個特定的格式來記錄，只要處方明確指出相關(guān)的變更以及變更對患者產(chǎn)生的顯著差異。例如：

       “無染料X，患者過敏”(如果對比藥物含有染料)

       “液體形式，患者不能吞咽片劑”(如果對比藥物是片劑)

       “6mg，患者需要更高劑量”(如果對比藥物只有5mg劑量)

       但是，如果處方只能識別患者姓名和藥物制劑，則不足以證明該調(diào)配藥物符合503A(b)(2)所述的要求。

       還要注意，除了對上市藥物產(chǎn)品變更外的其他因素，例如較低的價格，不足以證明調(diào)配藥品本質(zhì)上不是上市藥品的復(fù)制品。

       (3)短缺藥品

       如果調(diào)配藥品為FDA藥品缺貨清單上的上市藥品，處方者或調(diào)配者應(yīng)在處方上標(biāo)明藥品是否在藥品缺貨清單上以及檢查日期。

       (4)定期或以不合理的數(shù)量

       如果藥品是由“藥劑師”或“內(nèi)科醫(yī)師”定期或過量“調(diào)配任何本質(zhì)上是上市藥物復(fù)制品”的藥品，則該藥品不符合503A的豁免條件。簡言之，不能通?；蛘呓?jīng)常有規(guī)律地調(diào)配-即不能定期調(diào)配，調(diào)配的數(shù)量也不能過分。

       需要注意，如果調(diào)配藥物本質(zhì)上不是上市藥品的復(fù)制品，則不涉及定期或過量的提供。例如，具有與FDA缺貨清單上的藥物產(chǎn)品相同的API，劑量規(guī)格和給藥途徑的調(diào)配藥物產(chǎn)品基本上不會被認(rèn)為是上市藥物的復(fù)制品，因為此時藥品不被認(rèn)為是商業(yè)上可獲得的。

       (5)記錄保存

       記錄應(yīng)該保留注明已經(jīng)確定調(diào)配藥物的變化對于特定患者產(chǎn)生顯著差異的標(biāo)記。

       還應(yīng)保存調(diào)配藥品的頻率，以證明這種調(diào)配沒有定期或過多地進(jìn)行。

       FDA建議保留上述調(diào)配記錄至少三年。

       附錄A

       FDA是如何根據(jù)《聯(lián)邦食品、藥品化妝品法案》(FDCA)503A確定一個調(diào)配藥品是否是上市藥品的復(fù)制品的決策樹。

       參考文獻(xiàn)

       1. FDA Guidance for Industry- Compounded Drug Products That Are Essentially Copies of a Commercially Available Drug Product Under Section 503A of the Federal Food, Drug, and Cosmetic Act. 2018.1

       2. FDA Guidance for Industry- Compounded Drug Products That Are Essentially Copies of a Commercially Available Drug Product Under Section503B of the Federal Food, Drug, and Cosmetic Act. 2018.1

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